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Ipercolesterolemia familiare e statine: una bella storia di scienza
Le statine servono per ridurre il colesterolo nel sangue e sono tra i farmaci più usati al mondo. Sapevate che sono state sviluppate grazie agli studi sull’ipercolesterolemia familiare? Si tratta di una malattia genetica rara, di cui il 24 settembre si celebra la Giornata mondiale.
Più sono alti i livelli di colesterolo nel sangue, e in particolare i livelli di colesterolo “cattivo” o LDL, più è alto il rischio di malattie cardiovascolari come infarto e ictus. Non a caso sono moltissime, in tutto il mondo, le persone che assumono statine, farmaci specifici per abbassare il colesterolo e, di conseguenza, il rischio cardiovascolare.
A prima vista siamo ben lontani dall’ambito delle malattie genetiche rare, se consideriamo che le malattie cardiovascolari sono la prima causa di morte nel mondo e che le statine sono tra i farmaci più venduti. Eppure, un legame con le malattie genetiche rare c’è, e anche stretto. Sono stati proprio gli studi su una malattia rara come l’ipercolesterolemia familiare a suggerire l’esistenza di un rapporto causa-effetto tra colesterolo elevato e rischio di danni per cuore e vasi sanguigni e a indicare la possibile utilità terapeutica della mevastatina, la prima statina della storia.
Ipercolesterolemia familiare: una malattia, due forme
Come dice il nome, l’ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria caratterizzata da un eccesso di colesterolo cattivo (LDL) nel sangue, in modo indipendente dall’apporto con la dieta. Questo si associa a un aumento importante del rischio di sviluppare precocemente malattie coronariche come angina, infarto, ictus. Nella forma più grave della malattia, queste possono comparire anche in età giovanile o addirittura pediatrica. L’ipercolesterolemia familiare, di cui si celebra il 24 settembre la Giornata mondiale di sensibilizzazione, è stata descritta per la prima volta dal medico norvegese Carl Mueller alla fine degli anni Trenta del secolo scorso (anche se allora non la si chiamava ancora così). Nella sua forma più comune interessa circa un individuo ogni 250-500: un dato che la rende la più diffusa tra le malattie genetiche.
Come si trasmette l’ipercolesterolemia
L’ipercolesterolemia familiare dipende da mutazioni a carico di alcuni geni che controllano la capacità delle cellule del fegato di riassorbire ed eliminare il colesterolo LDL in eccesso. Ne esistono due forme: quella più diffusa è la forma eterozigote, nella quale un individuo possiede una sola copia alterata di uno dei geni coinvolti nella malattia. Ricordiamo infatti che ogni gene esiste in due copie (a parte quelli collocati sui cromosomi sessuali). Nella forma omozigote, più rara ma anche più grave, l’individuo possiede due copie alterate di uno stesso gene oppure una copia alterata per ciascuno di due diversi geni coinvolti.
Colesterolo e salute del cuore
La scoperta di famiglie nelle quali c’era una chiara associazione genetica tra ipercolesterolemia e aumentato rischio cardiovascolare ha suggerito che questa associazione potesse esistere anche al di là di situazioni puramente genetiche. La conferma è arrivata sia da studi con modelli animali sia da indagini epidemiologiche, eseguite osservando nel tempo le caratteristiche di alcune popolazioni. Ricordiamo per esempio lo "Studio delle sette nazioni" di Ancel Keys, il “papà” della dieta mediterranea, che evidenziò in un gruppo di 15 mila uomini di mezza età di sette diversi paesi un aumento proporzionale del rischio di infarto con l’aumento dei livelli di colesterolo nel sangue.
Studi da Nobel
Via via che aumentavano i dati sul rapporto tra colesterolo e rischio cardiovascolare, cresceva anche l’esigenza di saperne di più su questa molecola, identificata per la prima volta a fine Settecento e al cui studio sono stati dedicati in anni più recenti ben 13 premi Nobel. E naturalmente cresceva l’esigenza di scovare strategie in grado di abbassarne i livelli, quando in eccesso. Proprio a questo proposito rientrano in gioco gli studi sull’ipercolesterolemia familiare condotti all’inizio degli anni Settanta dai biochimici Michael Brown e Joseph Goldstein dell’Università di Dallas, in Texas.
I due ricercatori sono riusciti a capire che il problema biochimico dei pazienti con ipercolesterolemia familiare stava nella mancanza o carenza di un recettore per il colesterolo LDL normalmente presente sulle cellule del fegato. Senza questo recettore, le cellule non possono captare il colesterolo in circolo, dunque non possono capire quanto ce n’è e regolare di conseguenza la produzione endogena del colesterolo stesso. Risultato: una sovrapproduzione di colesterolo. Per questa scoperta, alla quale è seguita la definizione dei dettagli della regolazione generale del metabolismo del colesterolo, Brown e Goldstein hanno ricevuto nel 1985 il Premio Nobel per la fisiologia.
Da una muffa ai pazienti
Sempre a cavallo degli anni Settanta, in Giappone si stavano intanto gettando le basi per la rivoluzione terapeutica delle statine. In questo caso il merito va ad Akira Endo, scienziato affascinato fin da bambino a funghi, muffe e alla storia della scoperta della penicillina, il primo antibiotico. (Breve riassunto: nell’estate del 1928 il medico inglese Alexander Fleming aveva scoperto per caso che una sostanza prodotta da una muffa del genere Penicillium – poi chiamata appunto penicillina – era in grado di uccidere alcuni batteri).
Come ricercatore dell’azienda farmaceutica Sankyo di Tokio, Endo lavorava a un progetto che prevedeva l’analisi di oltre 6000 estratti di muffe e funghi alla ricerca di un inibitore della sintesi del colesterolo. Lo sforzo era stato ripagato dalla scoperta di una molecola che sembrava avere le caratteristiche giuste, estratta da una muffa isolata da un campione di riso (guarda caso sempre del genere Penicillium). Si trattava della molecola classificata ML-236B, poi chiamata compactina o mevastatina.
Trovata la molecola si trattava di metterla alla prova: i primi studi sugli effetti della mevastatina sul colesterolo sono stati condotti sia in cellule (con il contributo anche di Brown e Goldstein) sia in alcuni modelli animali e i risultati sono stati positivi. Il passo successivo sono stati i primi studi clinici, che hanno riguardato proprio piccoli gruppi di pazienti con ipercolesterolemia familiare. Anche in questo caso (siamo a inizio anni Ottanta), l’esito è stato decisamente incoraggiante: il trattamento diminuiva in modo significativo il colesterolo LDL nel sangue, senza particolari effetti collaterali. Per varie ragioni, tuttavia, la linea di ricerca sulla mevastatina venne abbandonata, sostituita da quella su una molecola simile, la lovastatina, portata avanti dall’azienda Merck.
Come abbassare il colesterolo familiare
La lovastatina è stata la prima statina ad arrivare sul mercato, nel settembre 1987. Oggi ce ne sono diverse e per molti pazienti con ipercolesterolemia familiare rappresentano una terapia fondamentale. Le ricerca, però, non si ferma, perché in alcuni casi, in particolare per le forme omozigoti, le statine non bastano. Per questi casi esistono alternative terapeutiche, ma si può fare di più: come sta facendo Fondazione Telethon, per esempio con il progetto di ricerca di Danilo Norata. Il suo obiettivo? Riprogrammare il metabolismo di un tipo di cellule del sistema immunitario in modo che possano aiutare a ridurre l’infiammazione cronica che si instaura nei vasi sanguigni dei pazienti a causa dell’accumulo precoce di placche di colesterolo.