Nei pazienti con leucemia acuta pediatrica che devono sottoporsi alla terapia con cellule CAR-T (o, semplicemente, CAR-T), una profilassi della sindrome da rilascio di citochine (CRS) con tocilizumab adattata in base al rischio è fattibile ed efficace nel ridurre l'incidenza della CRS grave, senza minare l’efficacia delle CAR-T. Lo dimostra uno studio prospettico appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology (Jco) e coordinato da Stephen Grupp, uno dei ‘padri’ della terapia con CAR-T, della University of Pennsylvania (UPenn) di Philadelphia.

Adottando la profilassi con tocilizumab, l'incidenza della CRS di grado 4 è risultata del 27% nei pazienti che avevano un carico tumorale elevato al basale (non meno del 40% di blasti tumorali nel midollo osseo), a fronte del 50% registrato in uno studio precedente di fase 1 su pazienti trattati con le CAR-T tisagenlecleucel, mentre l'incidenza è stata del 3,6% nei pazienti con basso carico tumorale, che sono stati trattati con le CAR-T senza effettuare la profilassi con tocilizumab.


Quanto all’efficacia, il miglior tasso di risposta complessiva è risultato dell'87% nella coorte con alto carico tumorale e 100% nei pazienti con basso carico tumorale al basale.

Risultati da confermare in altri centri e altri pazienti
Da quando è stato avviato questo studio, tisagenlecleucel è stato approvato sia negli Usa sia nell’Unione europea ed è ora disponibile in un gran numero di centri, anche italiani. «Pertanto, questi risultati sono applicabili ad ampi gruppi di pazienti a rischio di CRS grave, che è la tossicità critica di tisagenlecleucel» scrivono Grupp e i colleghi nelle conclusioni.

Gli autori sottolineano, inoltre, che sono necessari ulteriori studi per confermare i loro risultati in diversi centri e in altre popolazioni di pazienti, e che sarà importante determinare la tempistica ottimale di somministrazione di tocilizumab per ogni terapia con CAR-T già approvata o in fase di sviluppo.

Il rischio di CRS e il ruolo di tocilizumab
Il trattamento con CAR-T dirette contro l’antigene CD19 ha contribuito a trasformare la terapia per le neoplasie delle cellule B recidivanti/refrattarie, migliorando la sopravvivenza in molti pazienti.

Tuttavia, questa modalità di trattamento, una forma di immunoterapia cellulare, comporta un rischio di tossicità potenzialmente letali, la più comune delle quali è proprio la CRS. In uno studio internazionale di fase 2 su tisagenlecleucel, tre quarti dei pazienti hanno sviluppato CRS (di vari gradi) e quasi la metà ha richiesto il ricovero in terapia intensiva per la gestione di questa complicanza.

Un carico tumorale elevato al basale è il principale fattore di rischio di andare incontro a una CRS grave. Nello primo studio di fase 1 condotto su tisagenlecleucel, la metà dei pazienti che avevano almeno il 40% di blasti nel midollo osseo ha sviluppato una CRS di grado 4.

È dimostrato da tempo che l'interleuchina (IL)-6 svolge un ruolo di primo piano nell’insorgenza della CRS e che l'anticorpo anti IL-6 tocilizumab può indurre un rapido arresto della CRS.

Studio prospettico su 70 pazienti
All'inizio dello scorso anno, Grupp e i colleghi hanno riportato i risultati iniziali di una valutazione prospettica della somministrazione di tocilizumab adattata in base al rischio per prevenire la CRS grave nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta pediatrica recidivante/refrattaria, trattati con le CAR-T. Il lavoro pubblicato ora sul Jco rappresenta un aggiornamento di quel rapporto, che comprende anche i dati relativi a pazienti con basso carico tumorale gestiti in modo convenzionale.

Lo studio ha incluso un totale di 70 bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante/refrattaria, trattati con tisagenlecleucel.

I pazienti con un carico tumorale elevato al basale sono stati sottoposti a una singola infusione di tocilizumab all’esordio di una febbre alta persistente (≥ 38,5 °C su due misurazioni ad almeno 4 ore di distanza), mentre i pazienti con basso carico tumorale che hanno sviluppato una CRS clinica sono stati gestiti secondo il protocollo standard all’esordio della stessa.

L'endpoint primario dello studio era l'incidenza di CRS di grado 4, determinata secondo la scala della UPenn.

Profilassi con tocilizumab efficace nel ridurre la CRS grave
Dei 70 pazienti analizzati, 15 avevano un carico tumorale elevato e 55 un basso carico tumorale. Il follow-up mediano è stato di 24 mesi.

Il risultato dello studio era considerato clinicamente significativo dagli autori se la CRS di grado 4 si verificava in non più di cinque dei pazienti con elevato carico tumorale.

Grupp e i colleghi hanno anche confrontato i risultati con quelli dei pazienti con elevato carico tumorale nello studio iniziale di fase 1 condotto su tisagenlecleucel, nel quale l’incidenza della CRS di grado 4 è risultata del 50% e in tutti i pazienti la CRS è stata gestita in modo standard.

Tutti i 15 pazienti con alto carico tumorale hanno sviluppato CRS (tempo mediano di insorgenza: 2 giorni) e sono stati trattati con tocilizumab; in quattro di essi, la CRS è arrivata al grado 4 e un paziente è morto per emorragia cerebrale nel contesto di una coagulopatia e con una CRS di grado 4 che si stava risolvendo,.

Nel gruppo con basso carico tumorale, 37 pazienti (il 67%) hanno sviluppato CRS, che è arrivata fino al grado 4 in due di essi. Tre pazienti sono stati successivamente trattati con tocilizumab una mediana di 2,2 giorni dopo l'esordio della CRS.

Efficacia non compromessa
Dal punto di vista dell’efficacia, l’infusione di tisagenlecleucel ha portato a una risposta completa (CR) o una CR con un recupero incompleto delle conte ematiche 68 pazienti, di cui 13 dei 15 con un carico tumorale elevato e tutti i 55 con basso carico tumorale.

Per il gruppo con carico tumorale elevato, la probabilità di mantenere la risposta a 12 mesi e a 24 mesi è risultata rispettivamente del 49% e 39%.

Due pazienti hanno ricevuto una terapia antitumorale aggiuntiva e in 9 dei 13 pazienti che hanno risposto si è osservata una ricaduta morfologica.

La sopravvivenza libera da eventi (EFS) è risultata del 42% a 12 mesi e 34% a 24 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è risultata del 67% e quella a 24 mesi del 60%.

Nel gruppo con basso carico tumorale, la probabilità di mantenere la risposta a 12 mesi e a 24 mesi è risultata rispettivamente dell'86% e 78%.

Dieci pazienti hanno avuto una ricaduta morfologica, sette hanno ricevuto un'ulteriore terapia antitumorale e sei sono stati sottoposti a un trapianto allogenico di cellule staminali.

Sempre in questo gruppo, l'EFS a 12 mesi è risultata dell'86% e quella a 24 mesi del 78%, mentre l'OS a 12 e a 24 mesi è risultata rispettivamente del 96% e 92%.

Fonte
Kadauke, et al. Risk-adapted tocilizumab to prevent severe cytokine release syndrome after CTL019 for pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia: A prospective clinical trial. J Clin Oncol 2021; doi: 10.1200/JCO.20.02477. Link