Lo scandalo delle gemelle CRISPR e il futuro dell'editing genomico umano

   Nei tre mesi trascorsi da quando He Jiankui ha annunciato la nascita di due gemelle con genomi modificati, le questioni che la comunità scientifica si trova ad affrontare si sono fatte più intricate.
   Introducendo artificialmente mutazioni in embrioni umani, che sono stati poi usati per far nascere bambini, He si è proiettato incautamente in un'era in cui la scienza potrebbe riscrivere il patrimonio genetico delle generazioni future alterando la linea germinale umana. Strada facendo, ha anche infranto le norme stabilite per la sicurezza e la protezione degli esseri umani.

     Non ci sono ancora prove definitive che il biofisico sia davvero riuscito a modificare i geni delle bambine, o quelli di un terzo bambino che dovrebbe nascere alla fine di quest'anno. Ma gli esperimenti hanno attirato così tanta attenzione che l'incidente potrebbe alterare la ricerca per gli anni a venire.

Le autorità cinesi stann­o ancora indagando su He, e le università statunitensi stanno interrogando alcuni degli scienziati che ha consultato. Nel frattempo, le richieste di una moratoria internazionale su esperimenti correlati, che potrebbe influenzare la ricerca di base, hanno spinto alcuni scienziati a esprimersi a favore dell'editing del genoma.

C'è chi si preoccupa di come il controllo pubblico influirà sul futuro di questo settore di ricerche, a prescindere dal fatto che il loro obiettivo sia la modifica della linea germinale. "L'attenzione negativa, ovviamente, non va bene", dice Fredrik Lanner, che lavora sulle cellule staminali al Karolinska University Hospital di Stoccolma, e che ha modificato geni di embrioni umani per studiare in che modo le cellule si autoregolano.

Secondo altri, invece, la vicenda di He potrebbe far avanzare l'editing del genoma umano. Jonathan Kimmelman, esperto di bioetica specializzato in sperimentazioni  umane di terapie geniche ala McGill University di Montreal, sostiene che un'azione definitiva sulla scia dello scandalo potrebbe accelerare la cooperazione globale sulla scienza e la sua supervisione. "Sarebbe di stimolo, non di ostacolo, a un progresso significativo in questo settore", spiega.

In questo articolo, "Nature" esplora quattro questioni ancora aperte intorno a quelle nascite.

Cosa accadrà a He e ai bambini?
  He è stato criticato, ma non soltanto perché ha praticato l'editing della linea germinale. Ha anche trascurato di fare test di sicurezza adeguati e non ha seguito le procedure standard per l’arruolamento dei partecipanti agli eseprimenti. Di conseguenza, è stato censurato dal ministero della Salute del Guangdong, dove lavorava, e licenziato dalla sua università. He non ha risposto ai numerosi tentativi di "Nature" di contattarlo.

   A questo punto, ulteriori sanzioni sembrano nelle mani della polizia. Potrebbe affrontare una serie di incriminazioni penali. Durante il reclutamento dei partecipanti, He e il suo gruppo hanno accettato di coprire i costi del trattamento di fertilità e delle relative spese, fino a 280.000 yuan (circa 36.700 euro). He ha anche fatto sottoscrivere ai partecipanti un contratto per farsi rimborsare i costi se si fossero ritirati. Liu Ye, dello studio legale Haishang di Shanghai, dice che se saranno ritenute misure coercitive, potrebbero costituire un crimine.

   La provincia del Guangdong ha anche scoperto che He contraffaceva documenti di revisione etica durante il reclutamento dei partecipanti, scambiando campioni di sangue per aggirare le leggi che vietano alle persone con HIV di accedere alle tecnighe di riproduzione assistita.

   He sostiene di aver disabilitato un gene chiamato CCR5, che codifica per una proteina che consente all'HIV di entrare nelle cellule.

L'obiettivo era imitare una mutazione che esiste in circa il 10 per cento degli europei e aiuta a proteggerli dall'infezione da HIV. Ma potrebbe aver causato inavvertitamente mutazioni in altre parti del genoma, che potrebbero avere conseguenze imprevedibili sulla salute. (He sostiene di non aver trovato nessuna di quelle mutazioni.)

Inoltre, forse CCR5 aiuta a combattere gli effetti di varie altre infezioni, come il virus del Nilo occidentale. Se il gene è disabilitato, le bambine potrebbero essere vulnerabili. Se soffrissero di disturbi legati alla procedura di He, e si scoprisse che praticava la medicina illegalmente, He potrebbe essere condannato a una pena tra i tre e i dieci anni di carcere, dice Zhang Peng, studioso di diritto penale all’Università Wuzi di Pechino. Ma identificare quegli effetti sulla salute potrebbe richiedere anni.

He ha promesso di seguire le ragazze fino all'età di 18 anni, ma è improbabile che il ministero della Salute, che gli intimato di smettere di fare ricerca, gli permetterà di essere coinvolto nelle valutazioni. Non si sa quali misure speciali saranno prese, seppure lo saranno, per tenere sotto controllo la salute delle ragazze o monitorare l'altra gravidanza.

E gli altri scienziati implicati?
Poco dopo che He ha rivelato il suo esperimento, è apparso chiaro che non agiva da solo o in segreto. La responsabilità di altri ricercatori che erano al corrente della cosa è stata al centro di accesi dibattiti.

   Il ricercatore senior con la conoscenza più intima del lavoro sembra essere Michael Deem, biofisico della Rice University di Houston, in Texas.

   Un tempo Deem era consulente di He, ed è membro del comitato scientifico di una società di sequenziamento del genoma, con sede a Shenzhen, di cui è fondatore. Risulta inoltre che Deem era anche autore senior di un articolo, rimasto impubblicato, che descrive gli esperimenti di He, e si dice che sia stato presente durante il reclutamento dei partecipanti.

   Quale ruolo abbia avuto non è chiaro. I suoi avvocati riconoscono che Deem a volte commenta gli articoli di He. Ma insistono sul fatto che Deem non fa ricerca su esseri umani, e non lo ha fatto neppure per questo progetto. Dicono che non ha partecipato al reclutamento né agli incontri per il consenso informato, e non ha autorizzato l'uso del suo nome come autore in nessun articolo riguardante l’editing del genoma umano. La Rice University sta investigando sul coinvolgimento di Deem.

   Altri scienziati sono stati rimproverati per non aver lanciato l'allarme. He Jiankui ha raccontato cosa  stava facendo a molti accademici statunitensi, inclusi tre della Stanford University, e Craig Mello, biologo molecolare e premio Nobel, della University of Massachusetts Medical School di Worcester, che era consulente di una società fondata da He.

   La maggior parte di loro afferma di avergli consigliato di non procedere. Mello dice che He l'ha intrappolato durante una pausa di una riunione di un comitato consultivo per raccontargli i suoi progetti e poi gli ha comunicato le gravidanze via email. "Ho subito espresso la mia preoccupazione e la mia condanna", dice Mello.

   Ma Natalie Kofler, biologa molecolare della Yale University di New Haven, sostiene che i ricercatori informati avrebbero dovuto fare di più. L'intero episodio, dice, è la prova di una crescente divisione tra i valori che gli scienziati proclamano e quelli a cui si attengono realmente. Kimmelman condivide queste preoccupazioni e afferma che, rimanendo in silenzio, gli scienziati corrono il rischio di creare un "periodo di latenza" in cui pratiche pericolose possono emergere ed evolvere nel vuoto. "Spesso ci vuole un disastro per capire che il silenzio può essere una forma di complicità", afferma.

     Matthew Porteus, biologo di Stanford, che lavora sulle cellule staminali, dice di non aver parlato per tre motivi: pensava di aver dissuaso He, voleva rispettare la sua richiesta di riservatezza e non sapeva dove o come riferire ciò che aveva sentito. Altri citano ragioni simili.

Alta Charo, specializzata in diritto e bioetica presso l'Università del Wisconsina a Madison, concorda sul fatto che non è chiaro come qualcuno di questi scienziati avrebbe potuto lanciare un segnale. Se la ricerca fosse stata condotta negli Stati Uniti, avrebbe potuto contattare l'Office for Human Research Protections o l'Office of Research Integrity. Ma la Cina ha valori diversi e regolamenti opachi. "Se sta accadendo altrove, uno scienziato potrebbe non avere familiarità con le norme e le leggi di quel paese straniero", dice Charo.

Secondo Charo, tutto questo potrebbe cambiare se la comunità scientifica andrà avanti con i piani tracciati in un summit per l'editing genetico tenutosi a Hong Kong a novembre, l'unico forum scientifico in cui He ha presentato il suo lavoro.

I piani propongono una sorta di ente consultivo e registro transnazionale per identificare norme comuni e divergenze di opinioni tra i paesi. Anche altre organizzazioni stanno prendendo in considerazione delle misure. All'inizio del mese, per esempio, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha annunciato l'istituzione di un comitato internazionale per l'elaborazione di linee guida per l'editing genomico umano. Si riunirà per la prima volta a marzo (si veda di seguito la cronologia degli eventi).

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Editing genomico umano: la cronologia
Marzo 2015: ricercatori cinesi sono i primi a modificare i geni in un embrione umano.
Giugno 2016: He Jiankui lancia un progetto per editare i geni negli embrioni umani, con l'obiettivo di farli nascere.
Marzo 2017: He inizia a reclutare coppie (ciascuna con un padre sieropositivo) per gli esperimenti.
Inizio novembre 2018: è annunciata la nascita di due gemelle che hanno subito l'editing genomico e la gestazione di un terzo embrione modificato nello stesso modo.
25-26 novembre 2018: la "MIT Technology Review" rivela l'esistenza del programma di ricerca; l'Associated Press pubblica la notizia della nascita delle bambine.
28 novembre 2018: He offre dettagli sul suo lavoro a un summit suyll'editing genetico a Hong Kong e viene pesantemente criticato.
Novembre-dicembre 2018: la Commissione nazionale per la salute della Cina ordina un'indagine sul lavoro di He.
Gennaio 2019: He viene censurato dal ministero della Salute del Guangdong e licenziato dalla sua università.
18 marzo 2019: un comitato dell'Organizzazione mondiale della sanità si incontrerà per stabilire le linee guida per l'editing genetico umano.
Agosto 2019: nascita prevista di un terzo bambino con genoma editato.
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Come potrebbero influenzare altre ricerche le azioni di He?
Quattro anni fa, un gruppo di scienziati di Guangzhou ha pubblicato un articolo che descrive l'uso di tecniche di editing genomico su un embrione umano. I ricercatori hanno utilizzato embrioni con una mutazione che impedirebbe loro di diventare feti. Lo studio ha innescato ugualmente un terremoto, e ha scatenato questioni pressanti sull'editing delle linee germinali.

Nel corso dei due anni successivi, diversi gruppi di Cina, Stati Uniti e e Regno Unito hanno pubblicato risultati di esperimenti simili.

Gli studi sono passati dall'uso di embrioni non in grado di crescere all'uso di quelli che potrebbero essere impiantati. Alcuni hanno testato nuove tecniche di editing genomico o di editing genomico combinato con la clonazione. Altri hanno verificato la capacità dell’editing genomico di correggere le mutazioni associate alle malattie genetiche e hanno analizzato geni importanti nello sviluppo precoce dell'embrione, compresi alcuni implicati nel fallimento di alcune gravidanze.

Gli esperimenti hanno fatto scattare l'allarme. Anche se gli scienziati coinvolti hanno descritto il loro lavoro come un'attenta ricerca di base, molti studiosi di etica hanno visto un solo possibile risultato: un'applicazione clinica non dissimile da ciò che ha affermato di aver fatto He. Dopo la vicenda di He, chi condurrà esperimenti sugli embrioni dovrà affrontare reazioni analoghe?

Alcuni pensano che l'indignazione per le azioni di He passerà prima. "I cicli di notizie sono così brevi di questi tempi", afferma Kimmelman. "Sarei sorpreso se ci fossero grossi problemi per la ricerca a causa di questo".

Ma Shoukhrat Mitalipov, biologo della riproduzione dell'Oregon Health & Science University di Portland, teme che lo scandalo possa influire su fattori come i finanziamenti e le approvazioni normative.

Mitalipov sta lavorando su alcuni metodi per riparare i geni mutati negli embrioni umani, e spera che un giorno l'approccio possa essere usato per editare malattie ereditarie. Il governo degli Stati Uniti vieta i finanziamenti federali per questi esperimenti, ma Mitalipov e alcuni altri ricercatori statunitensi sono riusciti a trovare altre sovvenzioni per il loro lavoro. Ora come ora, Mitalipov è prudente. "Potrebbe essere un po' presto per valutare le conseguenze", dice. "Di sicuro, il caso non ha aiutato."

Alcuni scienziati hanno chiesto una moratoria globale su tutte le ricerche che potrebbero modificare geni degli embrioni umani, indipendentemente dal fatto che gli embrioni vengano successivamente impiantati. Il timore è che qualunque ricerca del genere possa portare ad altri tentativi prematuri. "Come abbiamo imparato chiaramente dalla Cina, nulla impedisce a qualcuno di oltrepassare i limiti", afferma Fyodor Urnov, ricercatore dell'Innovative Genomics Institute presso l'Università della California a Berkeley.

Urnov sostiene che quei tentativi potrebbero contaminare altri usi sicuri ed etici dell'editing genetico, come le sue ricerche per correggere le mutazioni nelle cellule adulte, che non altererebbero la linea germinale. "Sono assolutamente favorevole a una moratoria completa su tutte le modifiche agli embrioni", afferma.

Il sostegno a una sorta di moratoria internazionale è cresciuto, e figure autorevoli come Francis Collins, direttore dei National Institutes of Health degli Stati Uniti, hanno espresso il loro appoggio. Alcuni paesi, tra cui il Canada, hanno già delle politiche che vietano l'uso dell'editing genetico degli embrioni umani, anche se non c'è alcuna intenzione di impiantare l'embrione (si veda l’infografica di “Nature”).

Il futuro dell'editing degli embrioni, specialmente con l'intenzione di produrre bambini, potrebbe dipendere dal dibattito sulla necessità di farlo. Molti scettici sottolineano che, sebbene l'editing genomico possa aiutare a evitare la trasmissione di alcune malattie, molte di queste possono già essere evitate usando una tecnica nota come diagnosi genetica preimpianto (PGD), in cui gli embrioni prodotti con la fecondazione in vitro vengono sottoposti a screening per specifiche mutazioni.

Ma, sulla scia dello scandalo di He, alcuni eminenti scienziati ed esperti di bioetica si sono esposti in favore dell'editing genomico.

In tre articoli pubblicati all'inizio di quest'anno, George Daley, Robin Lovell-Badge, Julie Steffann e Charo hanno tutti espresso il proprio sostegno all'editing genomico come alternativa necessaria alla diagnosi preimpianto quando ci sono troppo pochi embrioni per trovarne uno idoneo all'impianto, e in rari casi quando entrambi i genitori hanno due copie di una mutazione della malattia. In alcuni casi, l'editing genomico potrebbe essere l'unico modo per garantire che i trattamenti di fertilità abbiano successo, afferma il bioeticista Tetsuya Ishii dell'Università dell’Hokkaido a Sapporo.

Dove nasceranno i prossimi bambini CRISPR?
Anche se i piani di He per ottenere sostegno al suo progetto che gli si sono rivoltati contro, nessuno dubita che ci saranno altri come lui. La tecnica è semplice; alcune delle sue applicazioni sono avvincenti; e la pubblicità può essere enorme. Ma dove, e in quali circostanze, potrebbe essere concepito un altro bambino geneticamente modificato, non lo sa nessuno.

La Cina sarebbe una scelta ovvia, avendo prodotto la maggior parte degli embrioni umani geneticamente modificati per la ricerca. Il paese ha anche un atteggiamento ambiguo nei confronti dell'editing genomico.

  Le sue azioni potrebbero spingere la Cina a sviluppare nuove regolamentazioni e una migliore supervisione istituzionale, afferma Leigh Turner, esperto di bioetica dell'Università del Minnesota a Minneapolis. A dicembre, il ministero dell'educazione ha invitato le università a indagare se qualcuno dei loro ricercatori era impegnato in una discussa attività di editing genomico. E gli incontri legislativi annuali della Cina inizieranno il 3 marzo, quindi leggi più rigide potrebbero essere dietro l'angolo.

   Ma ci sono molti posti con politiche permissive che regolano le nuove tecnologie biomediche. Ishii ha censito i paesi con cliniche che offrono la terapia sostitutiva mitocondriale (TSM), una procedura controversa che è stata utilizzata per correggere i difetti genetici e aumentare il successo nelle gravidanze.

   La TSM è vietata in molti paesi a causa delle incertezze sulla sua sicurezza, ma Ishii ha individuato cliniche che la offrono in Russia, Ucraina, Spagna, Albania e Israele. La maggior parte di questi paesi ha regole permissive anche sull'editing genomico, quindi le cliniche potrebbero iniziare a offrire servizi non testati a genitori curiosi in qualsiasi momento. "Ci sono tanti candidati", dice.

    Kimmelman sospetta che il prossimo anticonformista emergerà da un grande paese: più scienziati ci sono, più possibilità ci sono di comportamenti "anomali". Probabilmente sarebbe una nazione che non è ben strutturata dal punto di vista scientifico, dice. "Gli incentivi per una trovata come quella di He sono probabilmente minori in un paese dove ci sono percorsi più chiari e più facili per la carriera scientifica".

    O forse un ricercatore o un medico di un paese più sviluppato e strettamente regolamentato si trasferirà da qualche parte per produrre un bambino geneticamente modificato. È successo con la TSM, quando un medico di New York si è recato in Messico per aiutare una coppia interessata a usare la tecnologia.

Le indagini su He e sugli altri, nonché sulle eventuali punizioni che potrebbero affrontare, potrebbero influenzare il luogo scelto dai ricercatori per i loro prossimi tentativi, dice Turner. Se i collaboratori di He fuori dlla Cina fossero soggetti a sanzioni, questo potrebbe aiutare a impedire che ricercatori che risiedono in paesi con leggi severe lavorino al di fuori di quelle giurisdizioni. "Ciò che succederà a Michael Deem – se ha effettivamente partecipato in modo significativo allo studio di editing genomico su linee germinali – lancerà anche un messaggio", dice Turner.

   Ma l'ampia gamma di leggi lascia la porta aperta a ulteriori tentativi. "Se diverse giurisdizioni adottano modelli di governance molto variabili per l'editing genomico su linee germinali", dice Turner, "è plausibile che almeno alcuni scienziati colgano l’ opportunità di condurre ricerche cliniche".

(L'originale di questo articolo è stato pubblicato su "Nature" il 26 febbraio 2019. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati.)