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Fibrosi polmonare idiopatica, conta monociti utile a fini prognostici?
Giovedi 2 Maggio 2019 Nicola Casella
Un incremento della conta di monociti si associa ad outcome sfavorevoli nei pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica, stando ai risultati di uno studio multicentrico retrospettivo Usa, di recente pubblicazione su Lancet Respiratory Medicine. Se confermati, i risultati dello studio suffragano l’impiego della conta dei monociti come marker biologico da utilizzare nel setting di trapianti polmonari per identificare i pazienti a rischio elevato di malattia polmonare fibrotica che presentano caratteristiche cliniche simili a quelle dei pazienti a più basso rischio di outcome sfavorevoli.
Razionale e disegno dello studio
La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia polmonare cronicizzante, progressiva, caratterizzata da prognosi sfavorevole. Per quanto siano stati ottenuti progressi sostanziali nel trattamento di questa condizione devastante, ancora oggi predire l’andamento della malattia rappresenta un’impresa non facile. Si impone, dunque, la necessità urgente di identificare dei biomarcatori prognostici di questa malattia e, in effetti, qualche progresso in tal senso è stato fatto, se si pensa ad alcuni studio che hanno riferito di alcuni biomarcatori proteici e di RNA che hanno la potenzialità di determinare il rischio di progressione e il peggioramento della fibrosi in pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica.
Tuttavia – spiegano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – le misurazioni di questi biomarcatori sono spesso costose e, nella maggior parte dei casi, non facilmente disponibili al di fuori dei laboratori di ricerca.
Una lezione che può essere tratta da altri disturbi a carico dell’apparato respiratorio è che l’utilizzo routinario di alcuni biomarcatori cellulari, come gli eosinifili del sangue nella BPCO, è in grado di predire le risposte al trattamento.
E’ possibile, allora, identificare, in modo analogo, un biomarcatore cellulare simile per predire gli outcome di IPF?
E’ questa la domanda che si sono posti gli autori del nuovo studio, con l’obiettivo di scoprire se una particolare tipologia di cellule del sistema immunitario, proveniente da pazienti affetti da IPF, potesse essere in grado di identificare i pazienti a rischio più elevato di outcome sfavorevoli.
I risultati sono stati successivamente validati, utilizzando campioni di cellule mononucleate da sangue periferico (PBMC) prelevati da pazienti con IPF reclutati in 2 studi indipendenti (COMET e Yale), dai quali era emerso che i pazienti con le conte monocitarie più alte erano anche a maggior rischio di outcome più sfavorevoli.
Risultati principali
In un’analisi dei dati relativi a 120 campioni di PBMC provenienti da pazienti con IPF, è emerso che la percentuale di monociti classici CD14+ stimata al di sopra della media era associata a tempi di sopravvivenza liberi da trapianto più brevi (HR=1,82; IC95%= 1,05-3,14), a differenza di quanto osservato per livelli più elevati di cellule T e cellule B (HR=0,97; IC95%= 0,59-1,66; HR=0,78; IC95%=0,45-1,34, rispettivamente).
Nelle due coorti di validazione (studio COMET e studio Yale), è emerso che i pazienti con le conte di monociti più elevate erano a maggior rischio di outcome sfavorevoli (studio COMET: p=0,025; studio Yale: p=0,049).
Conte monocitarie uguali o superiori a 0,95 K/mcl sono risultate associate a mortalità, dopo aggiustamento dei dati in base ai valori di FVC (HR=2,47; IC95%=1,48–4,15; p=0,0063), e in base al sesso di appartenenza e all’età (HR= 2,06; IC95%= 1,22-3,47; p=0,0068) negli studi di validazione COMET, Standford e Northwestern.
Da ultimo, i ricercatori hanno anche riportato che le conte monocitarie assolute più elevate erano significativamente associate con la ridotta sopravvivenza dei pazienti affetti da altri disturbi di natura fibrotica, come la sclerosi sistemica, la mielofibrosi e la cardiomiopatia ipertrofica.
Il commento allo studio
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato, gli estensori del commento non si sono detti sorpresi dai risultati ottenuti, citando, a tal proposito, altri studi di recente pubblicazione che suggeriscono come i profili di espressione delle cellule circolanti del sistema immunitario varino in risposta al bioma polmonare.
“Non sorprende pertanto – argomentano gli estensori dell’editoriale – che una variazione del profilo dei leucociti circolanti sia legato agli outcome di IPF”, aggiungendo che una migliore comprensione del contributo dei monociti alla patofisiologia della IPF potrebbe rivelarsi utile ai fini della terapia.
“In modo analogo al concetto delle cellule tumorali circolanti in presenza di neoplasia polmonare – continuano – o, forse, della conta elevata di eosinofili nell’asma, una conta elevata di monociti nel sangue potrebbe fungere da proxy di attività di malattia e, pertanto, rendere conto delle differenze di outcome osservate”.
I commentatori hanno sottolineato come gli stessi autori dello studio non abbiano nascosto l’esistenza di alcuni limiti metodologici intrinseci del loro lavoro che potrebbero limitare l’utilità clinica di queste scoperte (dati incompleti su diagnosi e severità di malattia in un’ampia proporzione di pazienti, mancanza di dati sull’impatto della terapia farmacologica sulla conta monocitaria e la prognosi).
“Ciò detto – concludono gli estensori dell’editoriale - i risultati di questo studio aprono la strada a nuove ricerche sul valore clinico della conta dei monociti nella gestione della IPF, anche alla luce della presenza di alcuni composti sperimentali – PBI-4050 e TF139) che potrebbero agire, almeno parzialmente, sui macrofagi”.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Scott MKD, et al "Increased monocyte count as a cellular biomarker for poor outcomes in fibrotic diseases: a retrospective, multicentre cohort study" Lancet Respir Med 2019; DOI:10.1016/S2213-2600(18)30508-3.
Leggi
2) Kreuter M, Maher TM "Can monocytes predict prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis?" Lancet Respir Med 2019; DOI:10.1016/S2213-2600(19)30050-5.
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Razionale e disegno dello studio
La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia polmonare cronicizzante, progressiva, caratterizzata da prognosi sfavorevole. Per quanto siano stati ottenuti progressi sostanziali nel trattamento di questa condizione devastante, ancora oggi predire l’andamento della malattia rappresenta un’impresa non facile. Si impone, dunque, la necessità urgente di identificare dei biomarcatori prognostici di questa malattia e, in effetti, qualche progresso in tal senso è stato fatto, se si pensa ad alcuni studio che hanno riferito di alcuni biomarcatori proteici e di RNA che hanno la potenzialità di determinare il rischio di progressione e il peggioramento della fibrosi in pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica.
Tuttavia – spiegano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – le misurazioni di questi biomarcatori sono spesso costose e, nella maggior parte dei casi, non facilmente disponibili al di fuori dei laboratori di ricerca.
Una lezione che può essere tratta da altri disturbi a carico dell’apparato respiratorio è che l’utilizzo routinario di alcuni biomarcatori cellulari, come gli eosinifili del sangue nella BPCO, è in grado di predire le risposte al trattamento.
E’ possibile, allora, identificare, in modo analogo, un biomarcatore cellulare simile per predire gli outcome di IPF?
E’ questa la domanda che si sono posti gli autori del nuovo studio, con l’obiettivo di scoprire se una particolare tipologia di cellule del sistema immunitario, proveniente da pazienti affetti da IPF, potesse essere in grado di identificare i pazienti a rischio più elevato di outcome sfavorevoli.
I risultati sono stati successivamente validati, utilizzando campioni di cellule mononucleate da sangue periferico (PBMC) prelevati da pazienti con IPF reclutati in 2 studi indipendenti (COMET e Yale), dai quali era emerso che i pazienti con le conte monocitarie più alte erano anche a maggior rischio di outcome più sfavorevoli.
Risultati principali
In un’analisi dei dati relativi a 120 campioni di PBMC provenienti da pazienti con IPF, è emerso che la percentuale di monociti classici CD14+ stimata al di sopra della media era associata a tempi di sopravvivenza liberi da trapianto più brevi (HR=1,82; IC95%= 1,05-3,14), a differenza di quanto osservato per livelli più elevati di cellule T e cellule B (HR=0,97; IC95%= 0,59-1,66; HR=0,78; IC95%=0,45-1,34, rispettivamente).
Nelle due coorti di validazione (studio COMET e studio Yale), è emerso che i pazienti con le conte di monociti più elevate erano a maggior rischio di outcome sfavorevoli (studio COMET: p=0,025; studio Yale: p=0,049).
Conte monocitarie uguali o superiori a 0,95 K/mcl sono risultate associate a mortalità, dopo aggiustamento dei dati in base ai valori di FVC (HR=2,47; IC95%=1,48–4,15; p=0,0063), e in base al sesso di appartenenza e all’età (HR= 2,06; IC95%= 1,22-3,47; p=0,0068) negli studi di validazione COMET, Standford e Northwestern.
Da ultimo, i ricercatori hanno anche riportato che le conte monocitarie assolute più elevate erano significativamente associate con la ridotta sopravvivenza dei pazienti affetti da altri disturbi di natura fibrotica, come la sclerosi sistemica, la mielofibrosi e la cardiomiopatia ipertrofica.
Il commento allo studio
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato, gli estensori del commento non si sono detti sorpresi dai risultati ottenuti, citando, a tal proposito, altri studi di recente pubblicazione che suggeriscono come i profili di espressione delle cellule circolanti del sistema immunitario varino in risposta al bioma polmonare.
“Non sorprende pertanto – argomentano gli estensori dell’editoriale – che una variazione del profilo dei leucociti circolanti sia legato agli outcome di IPF”, aggiungendo che una migliore comprensione del contributo dei monociti alla patofisiologia della IPF potrebbe rivelarsi utile ai fini della terapia.
“In modo analogo al concetto delle cellule tumorali circolanti in presenza di neoplasia polmonare – continuano – o, forse, della conta elevata di eosinofili nell’asma, una conta elevata di monociti nel sangue potrebbe fungere da proxy di attività di malattia e, pertanto, rendere conto delle differenze di outcome osservate”.
I commentatori hanno sottolineato come gli stessi autori dello studio non abbiano nascosto l’esistenza di alcuni limiti metodologici intrinseci del loro lavoro che potrebbero limitare l’utilità clinica di queste scoperte (dati incompleti su diagnosi e severità di malattia in un’ampia proporzione di pazienti, mancanza di dati sull’impatto della terapia farmacologica sulla conta monocitaria e la prognosi).
“Ciò detto – concludono gli estensori dell’editoriale - i risultati di questo studio aprono la strada a nuove ricerche sul valore clinico della conta dei monociti nella gestione della IPF, anche alla luce della presenza di alcuni composti sperimentali – PBI-4050 e TF139) che potrebbero agire, almeno parzialmente, sui macrofagi”.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Scott MKD, et al "Increased monocyte count as a cellular biomarker for poor outcomes in fibrotic diseases: a retrospective, multicentre cohort study" Lancet Respir Med 2019; DOI:10.1016/S2213-2600(18)30508-3.
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2) Kreuter M, Maher TM "Can monocytes predict prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis?" Lancet Respir Med 2019; DOI:10.1016/S2213-2600(19)30050-5.
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