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Fibrosi cistica, conferme di efficacia a lungo termine con la combinazione lumacaftor-ivacaftor in età compresa dai 6 agli 11 anni
Giovedi 4 Febbraio 2021 NC 
La combinazione lumacaftor-ivacaftor è efficace anche nel trattamento a lungo termine (96 settimane) dei pazienti con fibrosi cistica (FC), di età compresa tra i 6 e gli 11 anni, omozigoti per la mutazione F508DEL-CFTR.
Queste le conclusioni di uno studio di estensione in aperto di due trial registrativi di fase III multicentrici che avevano documentato l’efficacia e la sicurezza della combinazione farmacologica sopra citata a 24 settimane dall'inizio del trattamento. Lo studio è stato appena pubblicato su Lancet Respiratory Medicine.
Informazioni sulla fibrosi cistica
La Fibrosi Cistica (FC) è una rara malattia genetica potenzialmente letale che colpisce circa 75.000 persone in Nord America, Europa e Australia, tra cui circa 6000 persone in Italia. E’ causata da una proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) difettosa o mancante, derivante da mutazioni nel gene CFTR. I bambini devono ereditare due geni CFTR difettosi – uno da ogni genitore – per avere la FC. Ci sono più di 1.900 mutazioni note nel gene CFTR. Alcune di queste mutazioni, che possono essere determinate da un test genetico, portano alla FC determinando un numero inferiore al normale di canali della proteina CFTR sulla superficie cellulare, o canali non funzionanti.
L’assenza di una proteina CFTR funzionante comporta un ridotto flusso ionico all’interno e all’esterno della cellula in una serie di organi, compresi i polmoni. In conseguenza di ciò, delle secrezioni mucose spesse ed eccessivamente viscose si accumulano e bloccano i passaggi in molti organi, in particolare nei polmoni, causando una varietà di sintomi, tra cui infiammazione polmonare cronica, infezioni ricorrenti e danni progressivi ai polmoni. La causa più comune di morte tra le persone affette da FC è la malattia polmonare, che deriva da infezioni ricorrenti e infiammazione polmonare cronica.
Obiettivi e disegno dello studio
La sicurezza e l’efficacia della terapia di combinazione, a 24 settimane, in pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e gli 11 anni affetti da FC e omozigoti per la mutazione F508del-CFTR erano state precedentemente dimostrate in due trial registrativi di fase 3. Nel nuovo studio, si riportano i dati di efficacia e di sicurezza a lungo termine.
Entrando più in dettaglio, lo studio, in aperto, multicentrico e di estensione (studio 110) ha esaminato la safety, la tollerabilità e l’efficacia di lumacaftor-ivacaftor dei pazienti pediatrici che erano stati reclutati nei due trial registrativi di fase 3 in questione, ed è stato condotto in 61 centri clinici dislocati negli Usa, in Australia, Belgio, Canada, Danimarca, Francia, Germania, Svezia e Regno Unito. I piccoli con FC e omozigoti per la mutazione F508del-CFTR che erano stati sottoposti a trattamento, nei trial originari, con lumacaftor-ivacaftor o con placebo sono stati trattati con la terapia di combinazione fino a 96 settimane; quelli che avevano ricevuto la terapia di combinazione negli studi originari, pertanto, sono stati trattati con la terapia di combinazione per un periodo pari, complessivamente, a 120 settimane.
I pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni all’inizio dello studio originario erano stati trattati con lumacaftor 200 mg – ivacaftor 250 mg per os ogni 12 ore; quelli di età uguale o superiore a 12 anni erano stati trattati con lumacaftor 400 mg – ivacaftor 250 mg per os ogni 12 ore.
L’endpoint primario era rappresentato dalla tollerabilità in tutti i bambini dello studio che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Tra gli endpoint secondati, vi erano la variazione, rispetto al nasale dell’indice di clearance polmonare 2-5% (LCI 2·5), la concentrazione di cloro nel sudore, il BMI e il punteggio relativo al dominio respiratorio del Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised.
Risultati principali
Lo studio di estensione è durato dal 2015 all’estate del 2018. Dei 239 bambini reclutati nello studio e sottoposti ad almeno una somministrazione di lumacaftor-ivacaftor, 215 (90%) hanno completato le 96 settimane di trattamento.
La maggior parte dei bambini dello studio (236 su 239) ha sperimentato eventi avversi di entità lieve (49 [21%] su 239) o moderata (148 [62%] su 239) in termini di severità, mentre vi è stato un tasso ridotto di AE che hanno portato alla sospensione del trattamento.
Gli AE di più frequente riscontro erano rappresentati da manifestazioni comuni o complicanze di FC, come tosse o episodi di riacutizzazione polmonare, oppure erano consistenti con il profilo di safety della terapia di combinazione già noto nei bambini più grandi e negli adulti.
Lo studio non ha evidenziato l’emersione di nuovi segnali di safety a seguito dell’estensione in aperto del trattamento con lumacaftor-ivacaftor.
I bambini passati da trattamento con placebo a terapia di combinazione hanno sperimentato un miglioramento degli endpoint di efficacia consistente con quelli osservati nei trial originari.
Inoltre, i miglioramenti osservati nei bambini trattati con lumacaftor-ivacaftor nello studio originario si sono sostanzialmente mantenuti durante la fase di estensione.
Informazioni su ivacaftor e lumacaftor
Le due molecole in questione, entrambe frutto della ricerca Vertex Pharmaceuticals, agiscono in modo differente. Ivacaftor, già disponibile ormai da tempo anche nel nostro Paese in monoterapia, è tecnicamente definito come “farmaco potenziatore”. Il suo compito è quello di aiutare la proteina difettosa CFTR a funzionare più regolarmente nei soggetti con le mutazioni a carico del gene CFTR (mutazione di classe III o di gating).
Lumacaftor, invece, definito tecnicamente come farmaco correttore di CFTR, migliora il processamento e il traffico intracellulare di F508del-CFTR: in presenza di questa mutazione, infatti, diversi problemi impediscono al CFTR di assumere la forma corretta e di raggiungere la superficie cellulare. Lumacaftor è stato progettato in modo da spostare la proteina sulla superficie della cellula, dove la sua attività può essere amplificata da un farmaco che funge da potenziatore come ivacaftor.
La combinazione lumacaftor-ivacaftor è stato inizialmente approvata in Europa nel 2015 per i pazienti con FC di età pari o superiore ai 12 anni che hanno due copie della mutazione F508del ed è stato successivamente estesa ai bambini dai 6 agli 11 anni.
All’inizio del 2019, la Commissione Europea ha esteso l'approvazione lumacaftor-ivacaftor per includere il trattamento dei bambini con fibrosi cistica (FC) di età compresa tra i due anni e i cinque anni.
NC
Bibliografia
Chilvers MA et al. Long-term safety and efficacy of lumacaftor–ivacaftor therapy in children aged 6–11 years with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation: a phase 3, open-label, extension study. Lancet Respiratory Medicine 2021
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