Fonte pharmastar.it
Corea di Huntington, Fda approva la deutetrabenazina
La Food and Drud Administration ha approvato l'impiego della deutetrabenazina per la cura dei sintomi associati alla corea di Huntington. Sviluppato da Teva Pharmaceutical, sarà messo in commercio con il marchio Austedo. La deutetrabenazina è la forma deuterata della tetrabenazina, cioè i cui atomi di idrogeno sono sostituiti dal deuterio.
La Food and Drud Administration ha approvato l’impiego della deutetrabenazina per la cura dei sintomi associati alla corea di Huntington. Sviluppato da Teva Pharmaceutical, sarà messo in commercio con il marchio Austedo.
La deutetrabenazina è la forma deuterata della tetrabenazina, cioè i cui atomi di idrogeno sono sostituiti dal deuterio. Il deuterio è un isotopo stabile dell'idrogeno il cui nucleo è composto da un protone e un neutrone. Si tratta della prima approvazione dell’Fda per un farmaco deuterato.
Il solo farmaco finora approvato per la corea di Huntington è la tetrabenazina, un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 che causa una deplezione di monoamine (tra le quali la dopamina) nel sistema nervoso centrale, spiegano gli esperti. Nonostante l'efficacia stabilita, la tetrabenazina è soggetta a un variabile metabolismo CYP2D6 e spesso richiede un dosaggio ripartito 3 volte al giorno. Inoltre ci possono essere alcuni sintomi neuropsichiatrici correlati a qualche concentrazione di picco come sedazione, stanchezza, acatisia, ansia o nausea.
Ruolo del deuterio
Il deuterio è una forma non tossica di idrogeno. Sulla base della sua massa maggiore rispetto all'idrogeno, il deuterio forma un legame più forte con il carbonio che così richiede più energia per la scissione, attenuando in tal modo il catabolismo della molecola.
La deutetrabenazina è un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 strutturalmente correlata alla tetrabenazina, ma gli atomi di deuterio in posizioni-chiave nella molecola ne prolungano l’emivita plasmatica e riducono la variabilità del metabolismo, senza alterare l’obiettivo farmacologico.
L’emivita prolungata e il profilo farmacocinetico unico di deutetrabenazina dovuto alla sostituzione del deuterio possono consentire dosi giornaliere meno frequenti e più basse, permettendo così un'esposizione sistemica simile a quelli della tetrabenazina ma con picchi di concentrazione inferiori, un dosaggio semplificato e un conseguente miglioramento del profilo rischio-beneficio.
Sperimentazione clinica svolta su 90 pazienti in 34 centri d’eccellenza
In 34 centri del Gruppo Huntington Study sono stati arruolati 90 pazienti adulti ambulatoriali (età media: 53,7 anni; 40 donne [44,4%]) con diagnosi di malattia di Huntington manifesta e un punteggio massimo totale di corea (TMC) al basale =/> 8 (range: 0-28; punteggio inferiore indicativo di un livello minore di corea), randomizzati in doppio cieco a ricevere deutetrabenazina (n = 45) o placebo (n = 45). Sia la deutetrabenazina sia il placebo sono stati titolati al livello di dose ottimale per 8 settimane e mantenuti per 4 settimane, seguite da un 1 settimana di washout.
L’endpoint primario dello studio era il cambiamento del punteggio TMC dal basale (costituito dalla media dei valori rilevati allo screening e alla visita al giorno 0) alla terapia di mantenimento (formato dalla media dei valori rilevati nelle visite dalla settimana 9 alla settimana 12). Lo studio è stato disegnato per rilevare una differenza di trattamento di 2,7 unità in termini di punteggio.
Gli endpoint secondari, valutati in modo gerarchico, erano la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un successo dal trattamento sulla base del Patient Global Impression of Change (PGIC) e del Clinical Global Impression of Change (CGIC), della variazione del 36-Item Short Form-physical functioning subscale score (SF-36) e della variazione del Berg Balance test.
Nel gruppo deutetrabenazina, i punteggi medi TMC sono migliorati da 12,1 a 7,7 mentre nel gruppo placebo gli stessi punteggi sono migliorati da 13,2 a 11,3, con una differenza media tra gruppi di -2,5 unità (P <0,001). Il successo del trattamento, misurato in base al PGIC, si è verificato in 23 pazienti (51%) nel gruppo deutetrabenazina a fronte di 9 soggetti (20%) nel gruppo placebo (P = 0,002).
In base al CGIC, il successo del trattamento si è verificato in 19 pazienti (42%) nel gruppo deutetrabenazina rispetto a 6 individui (13%) nel gruppo placebo (P = 0,002). Riguardo ai punteggi medi dell’SF-36, nel gruppo attivo sono diminuiti da 47,5 a 47,4 (44,3-50,5) mentre nei trattati con placebo sono scesi da 43,2 a 39,9 (95% CI, 36,2-43,6), per un beneficio del trattamento pari a 4,3 (P =0,03).
Il solo farmaco finora approvato per la corea di Huntington è la tetrabenazina, un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 che causa una deplezione di monoamine (tra le quali la dopamina) nel sistema nervoso centrale, spiegano gli esperti. Nonostante l'efficacia stabilita, la tetrabenazina è soggetta a un variabile metabolismo CYP2D6 e spesso richiede un dosaggio ripartito 3 volte al giorno. Inoltre ci possono essere alcuni sintomi neuropsichiatrici correlati a qualche concentrazione di picco come sedazione, stanchezza, acatisia, ansia o nausea.
Ruolo del deuterio
Il deuterio è una forma non tossica di idrogeno. Sulla base della sua massa maggiore rispetto all'idrogeno, il deuterio forma un legame più forte con il carbonio che così richiede più energia per la scissione, attenuando in tal modo il catabolismo della molecola.
La deutetrabenazina è un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 strutturalmente correlata alla tetrabenazina, ma gli atomi di deuterio in posizioni-chiave nella molecola ne prolungano l’emivita plasmatica e riducono la variabilità del metabolismo, senza alterare l’obiettivo farmacologico.
L’emivita prolungata e il profilo farmacocinetico unico di deutetrabenazina dovuto alla sostituzione del deuterio possono consentire dosi giornaliere meno frequenti e più basse, permettendo così un'esposizione sistemica simile a quelli della tetrabenazina ma con picchi di concentrazione inferiori, un dosaggio semplificato e un conseguente miglioramento del profilo rischio-beneficio.
Sperimentazione clinica svolta su 90 pazienti in 34 centri d’eccellenza
In 34 centri del Gruppo Huntington Study sono stati arruolati 90 pazienti adulti ambulatoriali (età media: 53,7 anni; 40 donne [44,4%]) con diagnosi di malattia di Huntington manifesta e un punteggio massimo totale di corea (TMC) al basale =/> 8 (range: 0-28; punteggio inferiore indicativo di un livello minore di corea), randomizzati in doppio cieco a ricevere deutetrabenazina (n = 45) o placebo (n = 45). Sia la deutetrabenazina sia il placebo sono stati titolati al livello di dose ottimale per 8 settimane e mantenuti per 4 settimane, seguite da un 1 settimana di washout.
L’endpoint primario dello studio era il cambiamento del punteggio TMC dal basale (costituito dalla media dei valori rilevati allo screening e alla visita al giorno 0) alla terapia di mantenimento (formato dalla media dei valori rilevati nelle visite dalla settimana 9 alla settimana 12). Lo studio è stato disegnato per rilevare una differenza di trattamento di 2,7 unità in termini di punteggio.
Gli endpoint secondari, valutati in modo gerarchico, erano la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un successo dal trattamento sulla base del Patient Global Impression of Change (PGIC) e del Clinical Global Impression of Change (CGIC), della variazione del 36-Item Short Form-physical functioning subscale score (SF-36) e della variazione del Berg Balance test.
Nel gruppo deutetrabenazina, i punteggi medi TMC sono migliorati da 12,1 a 7,7 mentre nel gruppo placebo gli stessi punteggi sono migliorati da 13,2 a 11,3, con una differenza media tra gruppi di -2,5 unità (P <0,001). Il successo del trattamento, misurato in base al PGIC, si è verificato in 23 pazienti (51%) nel gruppo deutetrabenazina a fronte di 9 soggetti (20%) nel gruppo placebo (P = 0,002).
In base al CGIC, il successo del trattamento si è verificato in 19 pazienti (42%) nel gruppo deutetrabenazina rispetto a 6 individui (13%) nel gruppo placebo (P = 0,002). Riguardo ai punteggi medi dell’SF-36, nel gruppo attivo sono diminuiti da 47,5 a 47,4 (44,3-50,5) mentre nei trattati con placebo sono scesi da 43,2 a 39,9 (95% CI, 36,2-43,6), per un beneficio del trattamento pari a 4,3 (P =0,03).