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Sindrome di Churg-Strauss, rituximab efficace anche in fase di mantenimento della remissione
I risultati di uno studio italiano, recentemente pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases, hanno dimostrato come il trattamento con rituximab, possa essere associato a benefici significativi in pazienti affetti da casi refrattari di sindrome di Churg-Strauss, una malattia rara ad eziologia autoimmunitaria. Tali risultati, se confermati dallo studio di Fase III appena partito sull'impiego di rituximab nella sindrome, possono far ragionevolmente pensare ad una futura estensione d'impiego del farmaco che copra tutte le vasculiti ANCA-associate conosciute, in alternativa alle terapie standard.
I risultati di uno studio italiano, recentemente pubblicato sotto forma di corrispondenza sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases (1), hanno dimostrato come il trattamento con rituximab, anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD20, localizzata sui linfociti B, possa essere associato a benefici significativi in pazienti affetti da casi refrattari di sindrome di Churg-Strauss, una malattia rara ad eziologia autoimmunitaria.
Il nuovo studio, frutto del lavoro congiunto di due gruppi di ricerca italiani, che hanno visto coinvolti, tra gli altri, il dr. Giacomo Emmi (ricercatore universitario presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica dell’Università di Firenze, afferente alla SOD di Medicina Interna Interdisciplinare dell’Ospedale di Careggi) e il dr. Augusto Vaglio (ricercatore presso il Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell'Università di Parma, afferente all'unità Renale del Policlinico cittadino) suffraga osservazioni precedenti in tal senso, pubblicate lo scorso anno (2).
Se tali risultati saranno confermati dallo studio di Fase III appena partito sull'impiego di rituximab nella sindrome, si può ragionevolmente ipotizzare una futura estensione d'impiego del farmaco che copra tutte le vasculiti ANCA-associate conosciute, in alternativa alle terapie standard.
Cosa è la sindrome di Churg-Strauss?
La granulomatosi eosinofila con poliangiite (EGPA), conosciuta anche come Sindrome di Churg-Strauss, è una vasculite sistemica dei piccoli vasi che colpisce 10-15 persone su un milione.
E’ una patologia infiammatoria sistemica caratterizzata dalla presenza di asma bronchiale, aumento consistente di eosinofili circolanti, ma anche da rinosinusite cronica e infiltrati polmonari fugaci, interessamento del sistema nervoso periferico, della cute, del cuore, dei reni e del tratto gastroenterico.
La sindrome è dovuta a una disregolazione del sistema immunitario caratterizzata da un alterato rapporto tra linfociti T ed eosinofili. Questi ultimi risultano pertanto aumentati di numero, attivati e soprattutto in grado di raggiungere gli organi bersaglio e provocare il danno mediante la liberazione di proteine citotossiche.
La EGPA è classificata tra le cosidette vasculiti sistemiche ANCA-associate, anche se la positività agli ANCA è presente solo nel 30-40% dei pazienti.
Le raccomandazioni EULAR suggeriscono una combinazione di GC e di infusioni di ciclofosfamide (CYC) per il trattamento delle vasculiti sistemiche di piccolo e medio calibro, inclusa L'EGPA. I pazienti con malattia severa e caratteristiche prognostiche sfavorevoli potrebbero necessitare di trattamenti con CYC di più lunga durata per controllare l'attività di malattia e ridurre il tasso di recidive.
Tuttavia, anche nei pazienti con caratteristiche prognostiche più favorevoli, il trattamento con GC, da solo, non è efficace in modo ottimale in ragione degli elevati dosaggi richiesti e del tasso elevato di recidive di malattia.
Razionale d'impiego di rituximab e obiettivi dello studio
Come ha ricordato ai microfoni di Pharmastar il dr. Emmi, “...rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale che agisce sulle cellule B del sistema immunitario e che viene utilizzato per il trattamento di diversi disordini autoimmuni, legandosi in modo specifico all'antigene CD20, una proteina che si ritrova normalmente sulla superficie dei linfociti B. La scelta del rituximab come farmaco da utilizzare nella sindrome è stata motivata da due ragioni: in primis, RTX presenta già indicazioni al trattamento delle altre vasculiti ANCA-associate – granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangiti microscopiche (MPA). In secondo luogo, uno studio retrospettivo pubblicato lo scorso anno, relativo ad una casistica di 40 pazienti, aveva documentato un beneficio derivante dall'utilizzazione del farmaco nella sindrome, soprattutto, ma non solo, nei pazienti ANCA positivi (anche se limitatamente alla fase di induzione della remissione) (2)”.
“L'obiettivo del nostro studio, invece – continua Emmi – è stato quello di valutare se, in pazienti già in remissione grazie al trattamento di induzione con l'inibitore di CD20, l'adozione di uno step di terapia di mantenimento con lo stesso farmaco, a dosaggio fisso, fosse in grado di ridurre l'insorgenza di recidive di malattia”.
Disegno dello studio
Lo studio ha preso in considerazione 21 pazienti con EGPA (10 ANCA+, 11 ANCA-), sottoposti, nel corso di un settennio (2011-2017) a trattamento di induzione della remissione con RTX (dose di 1g a distanza di 2 settimane, al top del trattamento immunosoppressivo concomitante) per la presenza di malattia refrattaria/recidivante.
A partire dal 2014, i ricercatori hanno sottoposto i pazienti responder alla fase di induzione della remissione ad una terapia di mantenimento con lo stesso farmaco, a dosaggio dimezzato, per un semestre ulteriore.
Su 21 pazienti iniziali, 9 sono entrati nella fase di mantenimento sopra descritta, mentre gli altri sono stati sottoposti a trattamento con RTX solo in concomitanza di episodi di recidiva di malattia (infusione singola di 1g).
La condizione di remissione completa di malattia era definita da un punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) pari a zero e dall'assunzione di livelli di prednisone ≤7,5 mg/die; quella di remissione parziale da una riduzione >50% del punteggio BVAS e dall'assunzione di livelli di prednisone ≤15 mg/die; la condizione di malattia refrattaria era definita dalla impossibilità di raggiungere lo stato di remissione; la recidiva, invece, come il manifestarsi (reiterato/ex novo) di vecchie/nuove manifestazioni cliniche necessitanti di un'intensificazione del trattamento immunosoppressivo o di un innalzamento >50% della posologia di glucocorticoidi.
Risultati principali
Tutti i pazienti, eccetto, uno hanno completato il trattamento di induzione della remissione. Di questi, 15 (pari al 75%) hanno raggiunto la remissione di malattia (n=5 remissione completa; 10= remissione parziale).
Di questi 15 pazienti in remissione a 3 mesi, 5 (pari al 33%) sono andati incontro a recidiva dopo una mediana di 6 mesi. Nessuno di questi ultimi tuttavia, risultava essere stato sottoposto a terapia di mantenimento a dose fissa di RTX dimezzata.
Analizzando i tassi di remissione (completa+parziale) a 6 e a 12 mesi dalla fase di mantenimento, i risultati ottentuti sono stati sostanzialmente positivi (anche se percentualmente più consistenti nei pazienti ANCA positivi).
Lo studio ha peraltro documentato, dall'induzione della remissione con RTX a 18 mesi, riduzioni significative del punteggio BVAS, della dose di prednisone utilizzata e della conta eosinofilica.
Non sono state osservate differenze significative in merito al tasso di recidive o al tempo alla recidiva sulla base dello status anticorpale ANCA. Ciò detto, la proporzione di pazienti ANCA positivi in remissione di malattia a 6 e 12 mesi dalla terapia di mantenimento è risultata maggiore rispetto a quella dei pazienti ANCA negativi, pur in assenza di significatività statistica.
Sul fronte della safety, tra gli eventi avversi (AE) legati al trattamento riportati dai ricercatori, sono stati registrati due casi di polmonite in 2 pazienti (a 6 e a 12 mesi dall'inizio della terapia di mantenimento, rispettivamente. Due pazienti sono deceduti (uno per aritmia, l'altro per astrocitoma).
Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati dello studio suggeriscono come RTX, già indicato in altre vasculiti ANCA-associate, potrebbe rappresentare un'opzione terapeutica efficace e ben tollerata anche nei pazienti con EGPA refrattaria/recidivante. Il farmaco, infatti, induce rapidamente la remissione di malattia e consente nella maggior parte dei pazienti trattati di ridurre la posologia degli steroidi.
Lo studio, inoltre, per quanto di dimensioni numeriche ridotte e necessitante di conferme su numeri più ampi, suggerisce come l'adozione di una terapia di mantenimento con RTX a dose fissa dimezzata rispetto al trattamento di induzione si associ ad una riduzione degli episodi di recidiva rispetto al trattamento con l'inibitore di CD20 al bisogno.
Vantaggi del trattamento con rituximab
Nel commentare i risultati, il dr. Emmi ha sottolineato come “...tra i vantaggi offerti dall'utilizzazione di RTX nella sindrome di Churg-Strauss vi sia la capacità di intervenire contemporaneamente su buona parte delle tipologie di danno d'organo associate alla patologia (interessamento neurologico, renale, cardiaco) laddove, invece, la terapia con le opzioni farmacologiche standard deve essere più mirata. RTX, inoltre, risulta ben tollerato, come appare anche dai risultati dello studio e, rispetto ai farmaci tradizionali, dotato di maggiore efficacia e maggiore rapidità d'azione”.
Non si può escludere che a ciò contribuisca il peculiare meccanismo d'azione di RTX sui meccanismi patogentici responsabili della sindrome: “L'interleuchina 5 (IL-5) – aggiunge Emmi - gioca un ruolo centrale nella stimolazione e nella maturazione degli eosinofili, che contribuiscono ai processi patogenetici che sottendono l'EGPA. Pertanto, l'attivazione dei linfociti T dipendente dalle cellule B, con conseguente produzione di IL-5, potrebbe rappresentare un possibile meccanismo d'azione di RTX nell'EGPA”.
RTX è attualmente utilizzato off-label per questa indicazione. E’ prossimo a partire uno studio clinico registrativo relativo all'impiego di questo farmaco sia in fase di induzione che di mantenimento e si spera che questo trial possa confermare quanto già osservato, per poter arrivare alla registrazione del farmaco per questa indicazione.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Emmi G et al. Scheduled rituximab maintenance reduces relapse rate in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. ARD Online First, published on August 16, 2017 as 10.1136/annrheumdis-2017-211897
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2) Mohammad AJ et al. Rituximab for the Treatment of Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (Churg–Strauss). Ann Rheum Dis. 2016;75(2):396-401.
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Se tali risultati saranno confermati dallo studio di Fase III appena partito sull'impiego di rituximab nella sindrome, si può ragionevolmente ipotizzare una futura estensione d'impiego del farmaco che copra tutte le vasculiti ANCA-associate conosciute, in alternativa alle terapie standard.
Cosa è la sindrome di Churg-Strauss?
La granulomatosi eosinofila con poliangiite (EGPA), conosciuta anche come Sindrome di Churg-Strauss, è una vasculite sistemica dei piccoli vasi che colpisce 10-15 persone su un milione.
E’ una patologia infiammatoria sistemica caratterizzata dalla presenza di asma bronchiale, aumento consistente di eosinofili circolanti, ma anche da rinosinusite cronica e infiltrati polmonari fugaci, interessamento del sistema nervoso periferico, della cute, del cuore, dei reni e del tratto gastroenterico.
La sindrome è dovuta a una disregolazione del sistema immunitario caratterizzata da un alterato rapporto tra linfociti T ed eosinofili. Questi ultimi risultano pertanto aumentati di numero, attivati e soprattutto in grado di raggiungere gli organi bersaglio e provocare il danno mediante la liberazione di proteine citotossiche.
La EGPA è classificata tra le cosidette vasculiti sistemiche ANCA-associate, anche se la positività agli ANCA è presente solo nel 30-40% dei pazienti.
Le raccomandazioni EULAR suggeriscono una combinazione di GC e di infusioni di ciclofosfamide (CYC) per il trattamento delle vasculiti sistemiche di piccolo e medio calibro, inclusa L'EGPA. I pazienti con malattia severa e caratteristiche prognostiche sfavorevoli potrebbero necessitare di trattamenti con CYC di più lunga durata per controllare l'attività di malattia e ridurre il tasso di recidive.
Tuttavia, anche nei pazienti con caratteristiche prognostiche più favorevoli, il trattamento con GC, da solo, non è efficace in modo ottimale in ragione degli elevati dosaggi richiesti e del tasso elevato di recidive di malattia.
Razionale d'impiego di rituximab e obiettivi dello studio
Come ha ricordato ai microfoni di Pharmastar il dr. Emmi, “...rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale che agisce sulle cellule B del sistema immunitario e che viene utilizzato per il trattamento di diversi disordini autoimmuni, legandosi in modo specifico all'antigene CD20, una proteina che si ritrova normalmente sulla superficie dei linfociti B. La scelta del rituximab come farmaco da utilizzare nella sindrome è stata motivata da due ragioni: in primis, RTX presenta già indicazioni al trattamento delle altre vasculiti ANCA-associate – granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangiti microscopiche (MPA). In secondo luogo, uno studio retrospettivo pubblicato lo scorso anno, relativo ad una casistica di 40 pazienti, aveva documentato un beneficio derivante dall'utilizzazione del farmaco nella sindrome, soprattutto, ma non solo, nei pazienti ANCA positivi (anche se limitatamente alla fase di induzione della remissione) (2)”.
“L'obiettivo del nostro studio, invece – continua Emmi – è stato quello di valutare se, in pazienti già in remissione grazie al trattamento di induzione con l'inibitore di CD20, l'adozione di uno step di terapia di mantenimento con lo stesso farmaco, a dosaggio fisso, fosse in grado di ridurre l'insorgenza di recidive di malattia”.
Disegno dello studio
Lo studio ha preso in considerazione 21 pazienti con EGPA (10 ANCA+, 11 ANCA-), sottoposti, nel corso di un settennio (2011-2017) a trattamento di induzione della remissione con RTX (dose di 1g a distanza di 2 settimane, al top del trattamento immunosoppressivo concomitante) per la presenza di malattia refrattaria/recidivante.
A partire dal 2014, i ricercatori hanno sottoposto i pazienti responder alla fase di induzione della remissione ad una terapia di mantenimento con lo stesso farmaco, a dosaggio dimezzato, per un semestre ulteriore.
Su 21 pazienti iniziali, 9 sono entrati nella fase di mantenimento sopra descritta, mentre gli altri sono stati sottoposti a trattamento con RTX solo in concomitanza di episodi di recidiva di malattia (infusione singola di 1g).
La condizione di remissione completa di malattia era definita da un punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) pari a zero e dall'assunzione di livelli di prednisone ≤7,5 mg/die; quella di remissione parziale da una riduzione >50% del punteggio BVAS e dall'assunzione di livelli di prednisone ≤15 mg/die; la condizione di malattia refrattaria era definita dalla impossibilità di raggiungere lo stato di remissione; la recidiva, invece, come il manifestarsi (reiterato/ex novo) di vecchie/nuove manifestazioni cliniche necessitanti di un'intensificazione del trattamento immunosoppressivo o di un innalzamento >50% della posologia di glucocorticoidi.
Risultati principali
Tutti i pazienti, eccetto, uno hanno completato il trattamento di induzione della remissione. Di questi, 15 (pari al 75%) hanno raggiunto la remissione di malattia (n=5 remissione completa; 10= remissione parziale).
Di questi 15 pazienti in remissione a 3 mesi, 5 (pari al 33%) sono andati incontro a recidiva dopo una mediana di 6 mesi. Nessuno di questi ultimi tuttavia, risultava essere stato sottoposto a terapia di mantenimento a dose fissa di RTX dimezzata.
Analizzando i tassi di remissione (completa+parziale) a 6 e a 12 mesi dalla fase di mantenimento, i risultati ottentuti sono stati sostanzialmente positivi (anche se percentualmente più consistenti nei pazienti ANCA positivi).
Lo studio ha peraltro documentato, dall'induzione della remissione con RTX a 18 mesi, riduzioni significative del punteggio BVAS, della dose di prednisone utilizzata e della conta eosinofilica.
Non sono state osservate differenze significative in merito al tasso di recidive o al tempo alla recidiva sulla base dello status anticorpale ANCA. Ciò detto, la proporzione di pazienti ANCA positivi in remissione di malattia a 6 e 12 mesi dalla terapia di mantenimento è risultata maggiore rispetto a quella dei pazienti ANCA negativi, pur in assenza di significatività statistica.
Sul fronte della safety, tra gli eventi avversi (AE) legati al trattamento riportati dai ricercatori, sono stati registrati due casi di polmonite in 2 pazienti (a 6 e a 12 mesi dall'inizio della terapia di mantenimento, rispettivamente. Due pazienti sono deceduti (uno per aritmia, l'altro per astrocitoma).
Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati dello studio suggeriscono come RTX, già indicato in altre vasculiti ANCA-associate, potrebbe rappresentare un'opzione terapeutica efficace e ben tollerata anche nei pazienti con EGPA refrattaria/recidivante. Il farmaco, infatti, induce rapidamente la remissione di malattia e consente nella maggior parte dei pazienti trattati di ridurre la posologia degli steroidi.
Lo studio, inoltre, per quanto di dimensioni numeriche ridotte e necessitante di conferme su numeri più ampi, suggerisce come l'adozione di una terapia di mantenimento con RTX a dose fissa dimezzata rispetto al trattamento di induzione si associ ad una riduzione degli episodi di recidiva rispetto al trattamento con l'inibitore di CD20 al bisogno.
Vantaggi del trattamento con rituximab
Nel commentare i risultati, il dr. Emmi ha sottolineato come “...tra i vantaggi offerti dall'utilizzazione di RTX nella sindrome di Churg-Strauss vi sia la capacità di intervenire contemporaneamente su buona parte delle tipologie di danno d'organo associate alla patologia (interessamento neurologico, renale, cardiaco) laddove, invece, la terapia con le opzioni farmacologiche standard deve essere più mirata. RTX, inoltre, risulta ben tollerato, come appare anche dai risultati dello studio e, rispetto ai farmaci tradizionali, dotato di maggiore efficacia e maggiore rapidità d'azione”.
Non si può escludere che a ciò contribuisca il peculiare meccanismo d'azione di RTX sui meccanismi patogentici responsabili della sindrome: “L'interleuchina 5 (IL-5) – aggiunge Emmi - gioca un ruolo centrale nella stimolazione e nella maturazione degli eosinofili, che contribuiscono ai processi patogenetici che sottendono l'EGPA. Pertanto, l'attivazione dei linfociti T dipendente dalle cellule B, con conseguente produzione di IL-5, potrebbe rappresentare un possibile meccanismo d'azione di RTX nell'EGPA”.
RTX è attualmente utilizzato off-label per questa indicazione. E’ prossimo a partire uno studio clinico registrativo relativo all'impiego di questo farmaco sia in fase di induzione che di mantenimento e si spera che questo trial possa confermare quanto già osservato, per poter arrivare alla registrazione del farmaco per questa indicazione.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Emmi G et al. Scheduled rituximab maintenance reduces relapse rate in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. ARD Online First, published on August 16, 2017 as 10.1136/annrheumdis-2017-211897
Leggi
2) Mohammad AJ et al. Rituximab for the Treatment of Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (Churg–Strauss). Ann Rheum Dis. 2016;75(2):396-401.
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