Vaccinazione antinfluenzale sicura nei pazienti con miastenia grave in trattamento immunosoppressivo

Secondo uno studio pubblicato online su "EBioMedicine", denominato "ProPATIent-Trial", la vaccinazione antinfluenzale nei pazienti affetti da miastenia grave (MG) è sicura. Riconsiderando il valore del rischio potenziale di un decorso severo di una riacutizzazione della MG durante l'infezione influenzale, la vaccinazione anti-Flu - sostengono gli autori - è sostanzialmente indicata in questa popolazione di pazienti.

«La miastenia grave (MG) è una malattia neuromuscolare autoimmune mediata da anticorpi» ricordano gli autori, guidati da Bjørn Tackenberg, della Klinik für Neurologie, Philipps-Universität und Universitätsklinikum Marburg, a Marburgo (Germania).

Nella grande maggioranza dei casi, continuano, gli autoanticorpi linfociti T-dipendenti diretti contro i recettori nicotinici dell'acetilcolina (AChRab) causano un'eccessiva affaticabilità della muscolatura striata scheletrica (per via dell’alterata trasmissione sinaptica a livello della giunzione neuromuscolare, NdR) con miglioramento dopo periodi di riposo. 
Le variazioni dei titoli AChR-ab sono correlate in modo intra-individuale con la gravità dei sintomi, aggiungono. Il timo è alterato nella maggior parte dei pazienti con MG a esordio precoce o vi è associazione alla presenza di un timoma. «Nella maggior parte dei casi i farmaci anticolinesterasici, il trattamento immunosoppressivo e la timectomia determinano un efficace controllo della malattia» aggiungono. 

La sicurezza dell’anti-Flu in corso di trattamento immunosoppressivo, oggetto di dibattito
I pazienti che ricevono un trattamento immunosoppressivo, compresi quelli con MG, sono ad aumentato rischio di infezioni influenzali. «In Germania, il comitato permanente sulla vaccinazione presso l'Istituto Robert Koch (STIKO) raccomanda la vaccinazione contro l'influenza stagionale alle persone di età superiore ai 60 anni e a quelle con malattie croniche, compresi i disturbi neurologici».

Vi è consenso sul fatto che i vaccini antinfluenzali siano ben tollerati nei pazienti ad alto rischio e che tutte le reazioni avverse siano generalmente lievi e simili a quelle osservate nelle persone sane. «Gli studi controllati in pazienti con malattie autoimmuni, tuttavia, sono scarsi e nessuno è stato eseguito in pazienti con MG» rilevano Tackenberg e colleghi. 

Sebbene i pazienti con malattie autoimmuni siano ad aumentato rischio di infezioni influenzali a causa di un trattamento immunosoppressivo, vi è la preoccupazione che le vaccinazioni possano scatenare il sistema immunitario e portare a riacutizzazioni della malattia di base, sottolineano. 

Finora, il problema del deterioramento clinico o paraclinico dopo la vaccinazione è rimasto poco chiaro e non è stato sistematicamente studiato nel contesto dei disordini autoimmunitari. «La MG è adatta per questo tipo di indagine perché gli AChR-ab che causano la debolezza muscolare indotta dall'esercizio possono essere determinati con precisione» scrivono gli autori. 

L'attuale studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco è il primo a essere stato condotto per studiare l'effetto delle vaccinazioni influenzali stagionali sul decorso sierologico (titoli AChRab) e clinico in pazienti con MG.

Due gruppi (verum e placebo) di 31 pazienti ciascuno, seguiti per 3 stagioni consecutive
Lo studio, di fase III, è stato condotto in un singolo centro in Germania durante un periodo di tre stagioni invernali consecutive. I principali criteri di ammissibilità per l'inclusione dei pazienti erano un età compresa tra i 18 e gli 80 anni, la diagnosi di MG generalizzata, la positività per AChR-ab e un decorso clinico stabile per almeno 4 mesi prima dell'inclusione nello studio. 

I principali criteri di esclusione erano la vaccinazione negli ultimi 9 mesi precedenti l'ingresso nello studio, una storia di cardiopatie gravi o acute, il rilievo di gravi aritmie cardiache durante l'elettrocardiografia (ECG) alla visita di screening, una storia di cancro, la presenza attuale di infezione o piressia, un’allergia nota alle proteine di pollo, un grave evento avverso nella precedente vaccinazione, qualsiasi controindicazione per il vaccino antinfluenzale stagionale non adiuvato (anti-Flu) secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). 

I partecipanti sono stati reclutati dal pool di pazienti del reparto ambulatoriale neuro-immunologico presso l'Ospedale Universitario di Marburgo. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto di 1: 1 a ricevere l'iniezione intramuscolare di anti-Flu o placebo (soluzione di NaCl 0,9%).

Seguendo le raccomandazioni annuali fornite dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) sono state utilizzate diverse combinazioni per ogni stagione. Il periodo di follow-up, di 12 settimane per paziente, includeva 4 visite. I pazienti dovevano tornare al centro 3 e 12 settimane dopo (visita 3 e 5, rispettivamente) (visita 3) e 12 settimane (visita 5) dopo la visita di base (visita 1, screening e vaccinazione). Le visite 2 e 4 sono state condotte per via telefonica rispettivamente 1 e 8 settimane dopo la visita 1. 

Ogni paziente è stato sottoposto a un periodo di follow-up post-studio osservazionale di 3 anni tramite telefonate in cui ai partecipanti veniva chiesto se avessero avuto infezioni influenzali dopo il termine dello studio. L'endpoint primario era il cambiamento relativo del titolo AChR-ab alla settimana 12 rispetto ai valori basali. Un aumento relativo del 20% è stato fissato come margine di non inferiorità. 

Gli endpoint secondari erano il titolo AChR-ab alla settimana 3, il cambiamento clinico valutato mediante un punteggio quantitativo della miastenia gravis (QMG), l’aumento degli anticorpi anti-influenzali ELISA (IgA e IgG anti-influenza A/B) 3 e 12 settimane dopo l'immunizzazione, e cambiamenti del trattamento immunosoppressivo o anticolinesterasico dopo 12 settimane.

L’andamento del titolo dell’anticorpo per il recettore dell'acetilcolina
Sono stati arruolati 62 pazienti AChR-ab-positivi, allocati in modo randomizzato e in proporzione 1:1 a ciascun gruppo di trattamento. Nessuna infezione influenzale acuta si è verificata nei 2 gruppi durante lo studio. Tutti i pazienti hanno completato il periodo di follow-up e sono stati inclusi nell'analisi. Nel corso 12 settimane, si è riscontrata in entrambi i gruppi una diminuzione del titolo AChR-ab (6,0% +/- 23,3% [mediana -4,0%] nel gruppo verum e 2,8% +/- 22,0% [-0,5%] nel gruppo placebo. 

La differenza tra il cambiamento relativo del titolo AChRab nei gruppi verum e placebo in termini di stima Hodges-Lehmann (differenza mediana rispetto al placebo nella variazione dal valore basale, NdR) con IC (intervallo di confidenza) al 95% era -4,0% (-13,3% - 4,5%). «Non c'è stata differenza nel titolo AChR-ab tra la settimana 3 e la settimana 12. Pertanto, la vaccinazione non ha indotto un aumento AChR-ab clinicamente rilevante» riportano i ricercatori. «Inoltre non sono stati osservati in alcun gruppo di trattamento aumenti nel QMG modificato indicativo di deterioramento clinico».

Nel corso di 12 settimane si è poi assistito a un declino del titolo AChR-ab in entrambi i gruppi, di 0,08 ± 0,27 (mediana 0,17) nel gruppo verum e di 0,11 +/- 0 · 31 (mediana 0,00) nel gruppo placebo. La differenza in termini di stima Hodges-Lehman con IC 95% era 0,00 [-0 ,17 – 0,00] con p = 0,79. Il trattamento con piridostigmina (agente anticolinesterasico) o il farmaco immunosoppressivo sono rimasti invariati nel corso dello studio in 52 dei 62 partecipanti.

Il verificarsi di 74 eventi avversi (AE) è stato paragonabile tra i gruppi. L'AE più comune era costituito da sintomi simil-influenzali. Un grave AE (ospedalizzazione a seguito di emorragia gastrointestinale) nel gruppo verum non è risultato correlato al vaccino.

Necessaria un’opera di informazione per i pazienti riluttanti all’immunoprofilassi
«I risultati di questo studio dimostrano che la vaccinazione contro l'influenza stagionale nei pazienti affetti da MG non porta a un aumento clinicamente rilevante di titolo AChR-ab, non aggrava i segni clinici della MG e non richiede cambiamenti nel dosaggio di piridostigmina o del farmaco immunosoppressore» commentano Tackenberg e colleghi. 

Oltre a un'incidenza leggermente più alta di sintomi simil-influenzali nel gruppo verum (19:13), non è stato osservato alcun aumento aggiuntivo degli eventi avversi, osservano. «I nostri risultati» dichiarano inoltre «sono in linea con i tre studi randomizzati controllati disponibili condotti in patologie autoimmuni, i quali hanno dimostrato che la vaccinazione antinfluenzale non ha avuto alcun impatto negativo sul decorso clinico della sclerosi multipla e della granulomatosi di Wegener». 

«Al di là del disegno in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, i potenziali punti di forza di questo studio includono la scelta dei cambiamenti del titolo AChR-ab come endpoint primario, che è stato identificato come marker surrogato affidabile e oggettivo dei cambiamenti clinici nei pazienti con MG» sottolineano.

«Complessivamente, il ProPATIent-Trial rafforza le prove di classe Ib di un rapporto rischio/beneficio positivo della vaccinazione antinfluenzale nella MG autoimmune» sostengono gli autori. «Ciò è di rilevanza clinica sia per i pazienti che per i medici perché molti sono riluttanti all’immunoprofilassi a causa della controindicazione assoluta della somministrazione di vaccini attenuati a pazienti immunocompromessi». 

«La scarsa compliance alla ricezione di vaccini nei pazienti affetti da MG indica la necessità di un’opera di informazione sui rischi e i benefici della vaccinazione antinfluenzale» sottolineano. Tackenberg e colleghi infine avvertono che «a causa della bassa risposta anticorpale contro il virus dell’influenza nei pazienti che assumono farmaci immunosoppressori, deve essere presa in considerazione la possibilità di inoculare una seconda dose del vaccino».

Giorgio Ottone

Riferimento bibliografico:
Tackenberg B, Schneider M, Blaes F, et al. Acetylcholine Receptor Antibody Titers and Clinical Course after Influenza Vaccination in Patients with Myasthenia Gravis: A Double-Blind Randomized Controlled Trial (ProPATIent-Trial). EBioMedicine, 2018 Jan 10. pii: S2352-3964(18)30007-0. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.01.007. [Epub ahead of print]
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