Corea di Huntington, primi risultati incoraggianti da farmaco antisenso

Ionis Pharmaceuticals ha reso noti i risultati preliminari di uno studio di Fase I/II in pazienti con malattia di Huntington a cui è stato somministrato un candidato farmaco antisenso sperimentale chiamato IONIS-HTTRx (RG6042).

I pazienti trattati con hanno sperimentato una riduzione dose-dipendente della proteina mutante che guida la progressione della malattia neurodegenerativa. Gli eventi avversi sono stati lievi e nessun partecipante ha interrotto lo studio. La Corea di Huntington, una malattia mortale, è causata da una proteina tossica prodotta dal cervello. Colpisce le capacità di muoversi e pensare di chi ne soffre, e ne altera il comportamento. I malati sanno che moriranno e, poiché si tratta di una malattia genetica, le probabilità che ne siano affetti anche i loro figli è del 50%. Negli Stati Uniti è stata diagnosticata a 30mila pazienti e altri 200mila sono a rischio. 

Il farmaco di Ionis, in fase di sviluppo per il trattamento della Corea di Huntington, è stato progettato per ridurre la produzione di tutte le forme della proteina huntingtina (HTT), che nella sua variante mutata (mHTT) è responsabile della malattia. Grazie a una azione così a largo raggio sulla proteina, offre un approccio unico per il trattamento di tutti i pazienti con MH, indipendentemente dalla mutazione HTT individuale. 

IONIS-HTTRx ha ottenuto la designazione di farmaco orfano da parte della Fda e dell’Ema per il trattamento di pazienti con MH.

Risultati incoraggianti nello studio clinico
Nello studio di Fase I/II, randomizzato, controllato verso placebo, con aumento della dose di IONIS-HTTRx in soggetti con MH in fase precoce, 46 pazienti sono stati trattati per 13 settimane con quattro iniezioni intratecali di 10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg di farmaco o placebo, somministrate mensilmente.

Nel fluido cerebro-spinale dei partecipanti trattati sono state osservate diminuzioni significative dose-dipendenti della mHTT, con riduzioni fino a circa il 60%, e riduzioni medie di circa il 40% con le due dosi più elevate, 90 mg (p<0,01) e 120 mg (p<0.01).

I livelli di mHTT stavano continuando a diminuire al momento dell'ultima misurazione, e poteva progredire ulteriormente, dal momento che il massimo grado di riduzione era previsto circa sei mesi dopo la prima dose.
Non sono stati segnalati eventi avversi gravi e la maggior parte degli eventi avversi erano lievi e considerati non correlati al farmaco in studio. Nessun partecipante ha interrotto lo studio.
I pazienti che hanno partecipato allo studio continueranno a ricevere il trattamento attraverso un'estensione in aperto della sperimentazione, attualmente in corso.

«Abbiamo progettato IONIS-HTTRx per il trattamento di tutti i pazienti con MH. Questi importanti risultati clinici dimostrano che il nostro approccio mirato alla mHTT può ridurre significativamente la causa alla base di questa terribile malattia. In questo studio siamo stati in grado di ottenere riduzioni di mHTT superiori a quelli che hanno prodotto benefici per la malattia nei modelli preclinici di MH», ha detto Frank Bennett, responsabile dei programmi neurologici di Ionis. «Siamo lieti che questo approccio antisenso, che ha come obiettivo tutte le forme della proteina huntingtina, si sia dimostrato sicuro e ben tollerato. Non vediamo l'ora di lavorare con Roche per far progredire rapidamente IONIS-HTTRx in uno studio chiave, che speriamo porterà all'approvazione per il commercio per questo nuovo farmaco per le persone con MH».

I dati preclinici nei modelli animali citati da Bennett, hanno mostrato un abbassamento della mHTT del 40% - 60% nel liquido cerebrospinale, che si dovrebbe tradurre in circa il 55-85% di riduzione a livello corticale, dove la proteina mutante è fortemente espressa. 
Negli animali la modifica della malattia avviene con il 30-50% di riduzione di mHTT nella corteccia, quindi la riduzione osservata nello studio supera quella che ha prodotto modificazioni della malattia nei modelli animali di MH.

«Per quasi venti anni ho visto molte famiglie devastate da perdite a causa di questa malattia neurodegenerativa progressiva. Con IONIS-HTTRx la comunità dei malati ha una nuova speranza per una terapia che può ridurre la causa della patologia, e quindi può rallentarne la progressione e potenzialmente prevenirla nelle generazioni future, una prospettiva davvero rivoluzionaria», ha detto la dott.ssa Sarah Tabrizi, direttore dell’Huntington's Disease Center dell'Università di Londra e responsabile globale dello studio. «Non vedo l'ora di uno studio più ampio e a lungo termine, che possa quantificare il vantaggio della riduzione di MHTT nelle persone con questa patologia».

Roche si è già aggiudicata i diritti esclusivi sul farmaco
Due mesi fa la svizzera Roche ha esercitato la sua opzione di licenza sul farmaco IONIS-HTTRx. Ionis ha ottenuto un compenso di 45 milioni di dollari e Roche si è assunta la responsabilità e i costi di tutte le future attività di sviluppo, regolatorie e commerciali. 
E ora Roche intende valutare il farmaco in uno studio chiave, per capire fino a che punto gli effetti di riduzione delle proteine si tradurranno in benefici funzionali per i pazienti con MH.