quotidianosanita.it 05 novembre 2017
Atrofia muscolare spinale (SMA): dopo il nusinersen, arriva anche la terapia genica
Da malattia orfana di trattamento e a prognosi rapidamente infausta (nel tipo 1), la SMA ha adesso non uno, ma ben due trattamenti potenziali. Il nusinersen, un oligonucleotide antisenso, disponibile da quest’anno anche in Europa e la terapia genica (scAAV9) a somministrazione endovenosa. Sul New England di questa settimana i risultati di due studi (fase 3 per nusinersen e fase 1 per la terapia genica) e un editoriale
05 NOV - L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) di tipo 1 (o malattia di Werdnig–Hoffman) è una patologia neuromuscolare infantile che si trasmette per via autosomica recessiva (il gene malato è sul cromosoma 5). E’ causata da delezioni o mutazioni omozigoti a carico del gene SMN1 che causa un deficit della proteina funzionale SMN. Esiste anche un gene paralogo SMN2, che differisce dall’SMN1 per un unico nucleotide e che codifica per una proteina SMN non funzionale.
Il mancato funzionamento della proteina SMN conduce alla degenerazione dei motoneuroni e questo induce una marcata debolezza nel bambino, evidente già entro i primi 6 mesi di vita e che sfocia in insufficienza respiratoria in genere entro l’età di 2 anni. Fino a pochi mesi fa per questa condizione irreversibile non esisteva una cura.
Il NEJM di questa settimana pubblica i risultati di due trial clinici su due diverse terapie innovative per questa condizione, che aprono la strada alla speranza per questi bambini e per le loro famiglie. Terapie diverse ma con un unico obiettivo terapeutico: aumentare la produzione di proteina funzionale SMN1 nei motoneuroni per migliorarne la funzione e dunque la sopravvivenza del paziente.
Il primo è uno studio di fase 1 su una terapia genica per questa condizione. Un vettore virale adeno-associato, contenente il gene SMN1 (scAAV9), è stato somministrato a 15 piccoli pazienti attraverso un’unica infusione endovenosa. In tutti i piccoli pazienti si è registrato un allungamento della sopravvivenza senza dover ricorrere a supporto ventilatorio permanente; molti di loro hanno potuto raggiungere dei traguardi motori importanti come il riuscire a mantenere la posizione seduta o addirittura a camminare. Il primo paziente trattato ha mostrato un rialzo delle transaminasi; per questo nei successivi pazienti sono stati somministrati anche dei cortisonici.
Il secondo studio, l’ENDEAR, è uno studio di fase III, interrotto precocemente perché il farmaco testato, il nusinersen, è risultato molto più efficace del placebo. In questo caso 122 pazienti sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con nusinersen (81 pazienti), somministrato attraverso ripetute iniezioni intratecali o placebo (41 pazienti). Il nusinersen è un oligonucleotide antisenso che aumenta la produzione della proteina funzionale SMN1 a partire dalla SMN2.
Nel gruppo trattato con farmaco attivo, il 39% dei pazienti è deceduto o ha richiesto un supporto ventilatorio permanente, rispetto al 68% dei bambini del gruppo di controllo (HR 0.53). In un’analisi ad interim, il 41% dei bambini trattati ha raggiunto delle ‘pietre miliari’ motorie, evenienza che non si è verificata in alcuno dei bambini del gruppo di controllo. L’incidenza di eventi indesiderati è stata la stessa in entrambi i gruppi. Questo studio di fase 3 era stato preceduto da diversi piccoli studi di fase 1 e 2 su neonati con SMA 1 e bambini di 2-14 anni con SMA tipo 2 e 3, con buoni risultati. I migliori risultati sono stati osservati nei soggetti che iniziavano il trattamento entro 13 settimane dall’inizio della malattia.
La terapia genica(non ancora approvata) e l’approccio con l’oligonucleotide antisenso (il nusinersen è stato approvato per l’uso nei bambini e negli adulti con SMA sia dalla FDA, nel 2016, che dall’EMA quest’anno) sono entrambi in grado di migliorare la funzione motoria nei bambini con SMA1.
Un evidente vantaggio della terapia genica è che potrebbe richiedere un’unica somministrazione per via endovenosa, al contrario del nusinersen che probabilmente andrà somministrato per via intratecale vita natural durante ai pazienti. Ma il follow up è stato molto breve in entrambi gli studi per cui non è dato conoscere ad esempio la durata della risposta alla terapia genica (scAAV9), che potrebbe non essere possibile ripetere perché con tutta probabilità induce la formazione di anticorpi contro le proteine capsidiche AAV.
Insomma, uno spiraglio di speranza (e forse anche qualcosa di più) si comincia ad intravvedere, ma nessuna di queste due terapie rappresenta la cura definitiva per questa condizione. Di certo, un’indicazione emersa da queste prime esperienze di trattamento è che la risposta migliore si osserva nei pazienti che iniziano precocemente il trattamento. E per confermare la validità di questa osservazione, è stato disegnato un trial apposito, il NURTURE, che sta valutando appunto l’effetto dei nusinersen nei soggetti pre-sintomatici.
Un’altra opzione da vagliare è quella di abbinare i due trattamenti, entrambi molto costosi (l’editorialista del New England fa notare che il primo anno di trattamento con nusinersen costa circa 750.000 dollari). Fondamentale dunque la selezione dei pazienti attraverso una valutazione standardizzata e condivisa da tutti i centri nei quali avviene la somministrazione dei trattamenti. E naturalmente, ancor più di prima, di grande importanza sarà assistere le famiglie con un adeguato counselling.
Maria Rita Montebelli