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Emofilia A, approvazione europea per emicizumab anche nei pazienti senza inibitori
Giovedi 14 Marzo 2019
Roche ha annunciato in data odierna che la Commissione europea ha approvato emicizumab per la profilassi degli episodi di sanguinamento in adulti e bambini affetti da emofilia A severa (carenza congenita del fattore VIII, FVIII < 1%) senza inibitori del fattore VIII. Ora emicizumab può inoltre essere usato con diverse frequenze di somministrazione (una volta a settimana, ogni due settimane od ogni quattro settimane) per il trattamento di tutti i soggetti indicati affetti da emofilia A, compresi quelli con inibitori del fattore VIII.
L’approvazione si basa sui risultati ottenuti negli studi registrativi HAVEN 3 e HAVEN 4. Nello studio HAVEN 3 condotto su soggetti affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII, nell’ambito di un confronto intrapaziente prospettico, la profilassi con emicizumab ha prodotto riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti dei sanguinamenti trattati rispetto a nessuna profilassi e al precedente trattamento di profilassi con fattore VIII. Nello studio HAVEN 4 condotto su soggetti affetti da emofilia A con e senza inibitori del fattore VIII, emicizumab somministrato ogni quattro settimane ha evidenziato un controllo clinicamente rilevante dei sanguinamenti.
“Siamo entusiasti che anche nell’unione europea le persone con emofilia A grave senza inibitori abbiano ora la possibilità di trarre beneficio da emicizumab, il quale ha dimostrato di ridurre in misura significativa i sanguinamenti rispetto a nessuna profilassi e alla precedente profilassi con fattore VIII”, ha dichiarato la Dott.ssa Elena Santagostino, Direttrice dell’unità di emofilia del Centro Emofilia e trombosi Angelo Bianchi Bonomi della Fondazione Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Italia. “Confidiamo che le tre diverse frequenze di somministrazione permettano alle persone con emofilia A e ai loro medici di scegliere l’opzione più adatta, in base allo stile di vita e alle preferenze dei pazienti”.
“L’approvazione odierna rappresenta un traguardo importante, in quanto emicizumab è la prima nuova classe terapeutica disponibile in Europa da quasi 20 anni a questa parte per il trattamento di persone con emofilia A severa senza inibitori”, ha affermato Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. “Emicizumab è inoltre in grado di controllare efficacemente i sanguinamenti e può essere somministrato una volta a settimana, ogni due settimane od ogni quattro settimane per via sottocutanea. Continueremo a collaborare con gli Stati membri dell’UE con lo scopo di rendere disponibile questo importante trattamento il prima possibile per chi ne ha bisogno”.
Nello studio di fase III HAVEN 3, adulti e adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII trattati con emicizumab in profilassi una volta a settimana (n = 36) od ogni due settimane (n = 35) hanno manifestato una riduzione dei sanguinamenti trattati rispettivamente del 96% (rapporto dei tassi di incidenza [RR] = 0,04; p < 0,0001) e del 97% (RR = 0,03; p < 0,0001) rispetto a quelli non sottoposti ad alcuna profilassi (n = 18). Emicizumab è il primo medicinale a ridurre in misura significativa i sanguinamenti trattati rispetto alla precedente profilassi con fattore VIII, considerata la terapia standard per i soggetti affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII. Questo dato è stato dimostrato da una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 68% (RR = 0,32; p < 0,0001) nell’ambito di un confronto intrapaziente (n = 48) su soggetti precedentemente sottoposti a profilassi con fattore VIII in uno studio prospettico non interventistico e passati alla profilassi con emicizumab.
Nello studio di fase III a braccio singolo HAVEN 4, la profilassi con emicizumab ogni quattro settimane ha generato un controllo clinicamente significativo dei sanguinamenti negli adulti e negli adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni affetti da emofilia A con (n = 5) e senza (n = 36) inibitori del fattore VIII.
In base ai dati aggregati del programma di fase III HAVEN (n = 373), le reazioni avverse più comuni verificatesi in almeno il 10% dei soggetti trattati con emicizumab sono state le reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (20%), il dolore articolare (artralgia; 15%) e il mal di testa.
Il 4 ottobre 2018, a seguito di Priority Review (revisione prioritaria), emicizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la profilassi volta a prevenire la comparsa di episodi di sanguinamento o a ridurne la frequenza in adulti e bambini, sia neonati sia più grandi, affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII. In precedenza, la FDA ha inoltre accordato a emicizumab la Breakthrough Therapy Designation (designazione di terapia innovativa) per il trattamento dell’emofilia A senza inibitori del fattore VIII. La Priority Review Designation viene concessa ai medicinali che secondo la FDA potrebbero apportare miglioramenti significativi al trattamento, alla prevenzione o alla diagnosi di una malattia grave. La Breakthrough Therapy Designation ha lo scopo di accelerare lo sviluppo e l’analisi di medicinali destinati a trattare una condizione grave, con evidenze preliminari indicanti che tali farmaci potrebbero dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie esistenti. Attualmente sono in corso le presentazioni ad altre autorità regolatorie in tutto il mondo.
Emicizumab è stato approvato in oltre 50 paesi in tutto il mondo, tra cui gli USA a novembre 2017, gli Stati membri dell’UE a febbraio 2018 e il Giappone a marzo 2018, per la profilassi volta a prevenire la comparsa degli episodi di sanguinamento o a ridurne la frequenza in soggetti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. È stato altresì testato in uno dei più ampi programmi di sperimentazioni cliniche registrative su soggetti affetti da emofilia A con e senza inibitori del fattore VIII, comprendente quattro studi di fase III (HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3 e HAVEN 4).
HAVEN 3
HAVEN 3 è uno studio di fase III randomizzato, multicentrico e in aperto volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica della profilassi con emicizumab rispetto a nessuna profilassi (trattamento episodico/on-demand con fattore VIII) in soggetti affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII. Lo studio ha incluso 152 pazienti con emofilia A (di età uguale o superiore a 12 anni) che erano stati precedentemente sottoposti a terapia con fattore VIII in regime episodico o di profilassi. I pazienti precedentemente trattati con fattore VIII in regime episodico sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 alla profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 1,5 mg/kg/settimana per almeno 24 settimane (Braccio A), alla profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 3 mg/kg/2 settimane (Braccio B) per almeno 24 settimane o a nessuna profilassi (Braccio C) per almeno 24 settimane.
I pazienti precedentemente trattati con fattore VIII in regime di profilassi sono stati sottoposti a profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 1,5 mg/kg/settimana fino alla fine dello studio (Braccio D). Il protocollo consentiva di trattare i sanguinamenti insorti in corso di terapia con fattore VIII in regime episodico.
Lo studio HAVEN 3 ha soddisfatto l’endpoint primario e i principali endpoint secondari. I dati ottenuti nello studio hanno evidenziato quanto segue:
● La profilassi con emicizumab ogni settimana od ogni due settimane ha ridotto i sanguinamenti trattati rispettivamente del 96% (RR = 0,04; p < 0,0001) e del 97% (RR = 0,03; p < 0,0001) rispetto a nessuna profilassi.
● Il 55,6% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 38,1; 72,1) dei soggetti trattati con emicizumab ogni settimana e il 60% (IC al 95%: 42,1; 76,1) dei soggetti trattati con emicizumab ogni due settimane hanno manifestato zero sanguinamenti trattati, contro lo 0% (IC al 95%: 0,0; 18,5) dei soggetti non sottoposti ad alcuna profilassi.
● La profilassi con emicizumab ogni settimana od ogni due settimane ha ridotto i sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati rispettivamente del 95% (RR = 0,05; p < 0,0001) e del 95% (RR = 0,05; p < 0,0001) rispetto a nessuna profilassi.
● La profilassi con emicizumab ogni settimana od ogni due settimane ha ridotto tutti i sanguinamenti rispettivamente del 95% (RR = 0,05; p < 0,0001) e del 94% (RR = 0,06; p < 0,0001) rispetto a nessuna profilassi.
● Come evidenziato in un confronto intrapaziente su soggetti precedentemente arruolati in uno studio prospettico non interventistico, la profilassi con emicizumab ogni settimana ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 68% (RR = 0,32; p < 0,0001) rispetto alla precedente profilassi con fattore VIII.
● In base ai dati aggregati del programma di fase III HAVEN (n = 373), le reazioni avverse più comuni verificatesi in almeno il 10% dei soggetti trattati con emicizumab sono state le reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (20%), il dolore articolare (artralgia; 15%) e il mal di testa.
HAVEN 4
HAVEN 4 è uno studio di fase III multicentrico, in aperto e a braccio singolo volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica (PK) della somministrazione sottocutanea di emicizumab ogni quattro settimane. Lo studio ha incluso 48 pazienti (di età uguale o superiore a 12 anni) affetti da emofilia A con o senza inibitori del fattore VIII, precedentemente trattati con fattore VIII o agenti bypassanti al bisogno o in profilassi. Lo studio è stato condotto in due parti: un run-in PK e una coorte di espansione. Tutti i pazienti nel run-in PK (n = 7) erano stati precedentemente trattati al bisogno e hanno ricevuto emicizumab per via sottocutanea a una dose di 6 mg/kg allo scopo di caratterizzare appieno il profilo farmacocinetico di quattro settimane dopo la singola dose, seguita da 6 mg/kg ogni quattro settimane per almeno 24 settimane. Nella coorte di espansione (n = 41), i pazienti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII (n = 5) e senza inibitori del fattore VIII (n = 36) sono stati sottoposti a profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 6 mg/kg ogni quattro settimane per almeno 24 settimane. Il protocollo di studio consentiva di trattare i sanguinamenti insorti in corso di terapia con fattore VIII o agenti bypassanti in regime episodico, a seconda dello stato degli inibitori del fattore VIII del paziente.
Nello studio HAVEN 4, il 56,1% (IC al 95%: 39,7; 71,5) dei soggetti con o senza inibitori del fattore VIII sottoposti a profilassi con emicizumab ogni quattro settimane ha manifestato zero sanguinamenti trattati.
Emicizumab
Emicizumab è un anticorpo bispecifico diretto contro il fattore IXa e il fattore X. È stato concepito per avvicinare i fattori IXa e X, che sono le proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue nei soggetti affetti da emofilia A. Emicizumab è un trattamento profilattico (preventivo) che può essere somministrato sotto forma di soluzione pronta all’uso da iniettare al di sotto della pelle (per via sottocutanea) una volta a settimana, ogni due settimane od ogni quattro settimane. Emicizumab è stato ideato da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. ed è sviluppato congiuntamente a livello internazionale da Chugai, Roche e Genentech. È commercializzato negli Stati Uniti da Genentech come emicizumab-kxwh; il suffisso kxwh è stato stabilito in conformità con la Linea guida della denominazione non proprietaria dei prodotti biologici per l’industria, rilasciata dalla Food and Drug Administration statunitense.
L’approvazione si basa sui risultati ottenuti negli studi registrativi HAVEN 3 e HAVEN 4. Nello studio HAVEN 3 condotto su soggetti affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII, nell’ambito di un confronto intrapaziente prospettico, la profilassi con emicizumab ha prodotto riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti dei sanguinamenti trattati rispetto a nessuna profilassi e al precedente trattamento di profilassi con fattore VIII. Nello studio HAVEN 4 condotto su soggetti affetti da emofilia A con e senza inibitori del fattore VIII, emicizumab somministrato ogni quattro settimane ha evidenziato un controllo clinicamente rilevante dei sanguinamenti.
“Siamo entusiasti che anche nell’unione europea le persone con emofilia A grave senza inibitori abbiano ora la possibilità di trarre beneficio da emicizumab, il quale ha dimostrato di ridurre in misura significativa i sanguinamenti rispetto a nessuna profilassi e alla precedente profilassi con fattore VIII”, ha dichiarato la Dott.ssa Elena Santagostino, Direttrice dell’unità di emofilia del Centro Emofilia e trombosi Angelo Bianchi Bonomi della Fondazione Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Italia. “Confidiamo che le tre diverse frequenze di somministrazione permettano alle persone con emofilia A e ai loro medici di scegliere l’opzione più adatta, in base allo stile di vita e alle preferenze dei pazienti”.
“L’approvazione odierna rappresenta un traguardo importante, in quanto emicizumab è la prima nuova classe terapeutica disponibile in Europa da quasi 20 anni a questa parte per il trattamento di persone con emofilia A severa senza inibitori”, ha affermato Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. “Emicizumab è inoltre in grado di controllare efficacemente i sanguinamenti e può essere somministrato una volta a settimana, ogni due settimane od ogni quattro settimane per via sottocutanea. Continueremo a collaborare con gli Stati membri dell’UE con lo scopo di rendere disponibile questo importante trattamento il prima possibile per chi ne ha bisogno”.
Nello studio di fase III HAVEN 3, adulti e adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII trattati con emicizumab in profilassi una volta a settimana (n = 36) od ogni due settimane (n = 35) hanno manifestato una riduzione dei sanguinamenti trattati rispettivamente del 96% (rapporto dei tassi di incidenza [RR] = 0,04; p < 0,0001) e del 97% (RR = 0,03; p < 0,0001) rispetto a quelli non sottoposti ad alcuna profilassi (n = 18). Emicizumab è il primo medicinale a ridurre in misura significativa i sanguinamenti trattati rispetto alla precedente profilassi con fattore VIII, considerata la terapia standard per i soggetti affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII. Questo dato è stato dimostrato da una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 68% (RR = 0,32; p < 0,0001) nell’ambito di un confronto intrapaziente (n = 48) su soggetti precedentemente sottoposti a profilassi con fattore VIII in uno studio prospettico non interventistico e passati alla profilassi con emicizumab.
Nello studio di fase III a braccio singolo HAVEN 4, la profilassi con emicizumab ogni quattro settimane ha generato un controllo clinicamente significativo dei sanguinamenti negli adulti e negli adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni affetti da emofilia A con (n = 5) e senza (n = 36) inibitori del fattore VIII.
In base ai dati aggregati del programma di fase III HAVEN (n = 373), le reazioni avverse più comuni verificatesi in almeno il 10% dei soggetti trattati con emicizumab sono state le reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (20%), il dolore articolare (artralgia; 15%) e il mal di testa.
Il 4 ottobre 2018, a seguito di Priority Review (revisione prioritaria), emicizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la profilassi volta a prevenire la comparsa di episodi di sanguinamento o a ridurne la frequenza in adulti e bambini, sia neonati sia più grandi, affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII. In precedenza, la FDA ha inoltre accordato a emicizumab la Breakthrough Therapy Designation (designazione di terapia innovativa) per il trattamento dell’emofilia A senza inibitori del fattore VIII. La Priority Review Designation viene concessa ai medicinali che secondo la FDA potrebbero apportare miglioramenti significativi al trattamento, alla prevenzione o alla diagnosi di una malattia grave. La Breakthrough Therapy Designation ha lo scopo di accelerare lo sviluppo e l’analisi di medicinali destinati a trattare una condizione grave, con evidenze preliminari indicanti che tali farmaci potrebbero dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie esistenti. Attualmente sono in corso le presentazioni ad altre autorità regolatorie in tutto il mondo.
Emicizumab è stato approvato in oltre 50 paesi in tutto il mondo, tra cui gli USA a novembre 2017, gli Stati membri dell’UE a febbraio 2018 e il Giappone a marzo 2018, per la profilassi volta a prevenire la comparsa degli episodi di sanguinamento o a ridurne la frequenza in soggetti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. È stato altresì testato in uno dei più ampi programmi di sperimentazioni cliniche registrative su soggetti affetti da emofilia A con e senza inibitori del fattore VIII, comprendente quattro studi di fase III (HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3 e HAVEN 4).
HAVEN 3
HAVEN 3 è uno studio di fase III randomizzato, multicentrico e in aperto volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica della profilassi con emicizumab rispetto a nessuna profilassi (trattamento episodico/on-demand con fattore VIII) in soggetti affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII. Lo studio ha incluso 152 pazienti con emofilia A (di età uguale o superiore a 12 anni) che erano stati precedentemente sottoposti a terapia con fattore VIII in regime episodico o di profilassi. I pazienti precedentemente trattati con fattore VIII in regime episodico sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 alla profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 1,5 mg/kg/settimana per almeno 24 settimane (Braccio A), alla profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 3 mg/kg/2 settimane (Braccio B) per almeno 24 settimane o a nessuna profilassi (Braccio C) per almeno 24 settimane.
I pazienti precedentemente trattati con fattore VIII in regime di profilassi sono stati sottoposti a profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 1,5 mg/kg/settimana fino alla fine dello studio (Braccio D). Il protocollo consentiva di trattare i sanguinamenti insorti in corso di terapia con fattore VIII in regime episodico.
Lo studio HAVEN 3 ha soddisfatto l’endpoint primario e i principali endpoint secondari. I dati ottenuti nello studio hanno evidenziato quanto segue:
● La profilassi con emicizumab ogni settimana od ogni due settimane ha ridotto i sanguinamenti trattati rispettivamente del 96% (RR = 0,04; p < 0,0001) e del 97% (RR = 0,03; p < 0,0001) rispetto a nessuna profilassi.
● Il 55,6% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 38,1; 72,1) dei soggetti trattati con emicizumab ogni settimana e il 60% (IC al 95%: 42,1; 76,1) dei soggetti trattati con emicizumab ogni due settimane hanno manifestato zero sanguinamenti trattati, contro lo 0% (IC al 95%: 0,0; 18,5) dei soggetti non sottoposti ad alcuna profilassi.
● La profilassi con emicizumab ogni settimana od ogni due settimane ha ridotto i sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati rispettivamente del 95% (RR = 0,05; p < 0,0001) e del 95% (RR = 0,05; p < 0,0001) rispetto a nessuna profilassi.
● La profilassi con emicizumab ogni settimana od ogni due settimane ha ridotto tutti i sanguinamenti rispettivamente del 95% (RR = 0,05; p < 0,0001) e del 94% (RR = 0,06; p < 0,0001) rispetto a nessuna profilassi.
● Come evidenziato in un confronto intrapaziente su soggetti precedentemente arruolati in uno studio prospettico non interventistico, la profilassi con emicizumab ogni settimana ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 68% (RR = 0,32; p < 0,0001) rispetto alla precedente profilassi con fattore VIII.
● In base ai dati aggregati del programma di fase III HAVEN (n = 373), le reazioni avverse più comuni verificatesi in almeno il 10% dei soggetti trattati con emicizumab sono state le reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (20%), il dolore articolare (artralgia; 15%) e il mal di testa.
HAVEN 4
HAVEN 4 è uno studio di fase III multicentrico, in aperto e a braccio singolo volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica (PK) della somministrazione sottocutanea di emicizumab ogni quattro settimane. Lo studio ha incluso 48 pazienti (di età uguale o superiore a 12 anni) affetti da emofilia A con o senza inibitori del fattore VIII, precedentemente trattati con fattore VIII o agenti bypassanti al bisogno o in profilassi. Lo studio è stato condotto in due parti: un run-in PK e una coorte di espansione. Tutti i pazienti nel run-in PK (n = 7) erano stati precedentemente trattati al bisogno e hanno ricevuto emicizumab per via sottocutanea a una dose di 6 mg/kg allo scopo di caratterizzare appieno il profilo farmacocinetico di quattro settimane dopo la singola dose, seguita da 6 mg/kg ogni quattro settimane per almeno 24 settimane. Nella coorte di espansione (n = 41), i pazienti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII (n = 5) e senza inibitori del fattore VIII (n = 36) sono stati sottoposti a profilassi con emicizumab per via sottocutanea a 3 mg/kg/settimana per quattro settimane, seguiti da 6 mg/kg ogni quattro settimane per almeno 24 settimane. Il protocollo di studio consentiva di trattare i sanguinamenti insorti in corso di terapia con fattore VIII o agenti bypassanti in regime episodico, a seconda dello stato degli inibitori del fattore VIII del paziente.
Nello studio HAVEN 4, il 56,1% (IC al 95%: 39,7; 71,5) dei soggetti con o senza inibitori del fattore VIII sottoposti a profilassi con emicizumab ogni quattro settimane ha manifestato zero sanguinamenti trattati.
Emicizumab
Emicizumab è un anticorpo bispecifico diretto contro il fattore IXa e il fattore X. È stato concepito per avvicinare i fattori IXa e X, che sono le proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue nei soggetti affetti da emofilia A. Emicizumab è un trattamento profilattico (preventivo) che può essere somministrato sotto forma di soluzione pronta all’uso da iniettare al di sotto della pelle (per via sottocutanea) una volta a settimana, ogni due settimane od ogni quattro settimane. Emicizumab è stato ideato da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. ed è sviluppato congiuntamente a livello internazionale da Chugai, Roche e Genentech. È commercializzato negli Stati Uniti da Genentech come emicizumab-kxwh; il suffisso kxwh è stato stabilito in conformità con la Linea guida della denominazione non proprietaria dei prodotti biologici per l’industria, rilasciata dalla Food and Drug Administration statunitense.