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Sindrome ipereosinofilica, dall'anti-asma benralizumab nuove speranze in fase 2
Lunedi 8 Aprile 2019 Nicola Casella
Un piccolo studio di fase 2, di recente pubblicazione su NEJM, ha dimostrato che la somministrazione sottocute di benralizumab, un farmaco recentemente introdotto anche nel nostro Paese per il trattamento delle forme eosinofiliche di asma grave, si è dimostrata efficace anche nel trattamento sperimentale della sindrome ipereosinofilica (HES), nei casi di fallimento o di intolleranza ai farmaci già esistenti.
Lo studio rappresenta, ad oggi, il secondo trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo che ha saggiato l’efficacia di un farmaco per il trattamento delle HES e, pur necessitando delle dovute conferme in fase 3, avvalora una tendenza comune della ricerca farmacologica, ovvero della scoperta di ulteriori ambiti di efficacia, diversi da quelli per i quali un farmaco è stato originariamente disegnato.
Cosa è la sindrome ipereosinofilica
Con il termine “sindrome ipereosinofilica” (HES) si intende un gruppo di disturbi cronici caratterizzati da una conta eosinofilica di almeno 1.500 cellule/mm3 ed evidenza di manifestazioni cliniche legate agli eosinofili - prurito intrattabile, infiltrati polmonari, gastroenteriti eosinofiliche, fibrosi endomiocardica e tromboembolismo.
Lo scopo del trattamento consiste nella riduzione dell’eosinofilia ematica e tissutale, in modo da prevenire ulteriore danno d’organo.
Le terapie convenzionali, che si basano sull’impiego di glucocorticoidi e di farmaci immunomodulatori e citotossici, si associano ad efficacia variabile e ad effetti tossici non trascurabili.
Razionale e obiettivi dello studio
Nonostante alcuni risultati promettenti ottenuti con anticorpi diretto contro IL-5, la sola terapia attualmente approvata negli Usa dalla FDA per il trattamento di questa condizione è rappresentata da imatinib mesilato, un inibitore di tirosin-chinasi efficace nel trattamento delle forme primarie mieloidi della malattia, comprese la neoplasie mieloidi associate con il gene codificante per il recettore PDGF-alfa (PDGFRA).
Un unmet need finora irrisolto della terapia delle HES riguarda le forme PDGFRA negative.
Il recettore di IL-5 (IL-5R) è espresso sugli eosinofili, i loro precursori, i basofili e le mastocellule.
Benralizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore alfa di IL-5, avente come bersaglio le cellule portatrici di questo recettore per la citotossicità cellulare aumentata, anticorpo-dipendente. Il farmaco è in grado di eliminare in modo sicuro gli eosinofili presenti nell’espettorato e nel sangue dei pazienti asmatici. Da poco disponibile anche nel nostro Paese, è indicato nell’asma grave eosinofilico, come add-on alla terapia di mantenimento di questi pazienti.
L’obiettivo di questo trial è stato quello di valutare l’efficacia di benralizumab nel ridurre l’eosinofilia nei pazienti con HES PDGFRA negativa.
Disegno dello studio e risultati principali
Nel corso del trial, 20 pazienti sintomatici sono stati sottoposti a ciclo di 3 iniezioni sottocutanee mensili di benralizumab (al dosaggio di 30 mg) o placebo. Tutti i pazienti coinvolti nello studio avevano una conta eosinofilica assoluta di 1000 cellule/mm3 ed erano in terapia stabilizzata per HES. A questa fase in doppio cieco è seguita una fase in aperto (durante la quale era possibile ridurre la terapia di background) e una fase di estensione. Nel complesso, le 3 fasi del trial hanno impegnato 48 settimane. L’endpoint primario della fase randomizzata del trial era rappresentato da una riduzione di almeno il 50% della conta eosinofilica a 12 settimane.
Alla dodicesima settimana, 9 pazienti su 10 trattati con benralizumab hanno soddisfatto l’endpoint primario, rispetto a 3 pazienti su 10 del gruppo di controllo.
Nella fase in aperto dello studio, dopo la prima somministrazione della prima dose di benralizumab (13esima settimana), la conta eosinofilica assoluta è risultata inferiore a 200 cellule/mm3 in 17 pazienti su 19.
Inoltre, durante la fase in aperto, è stata documentata la presenza di risposte cliniche ematologiche sostenute per 48 setimane nel 74% dei pazienti.
Nel gruppo benralizumab, 6 pazienti hanno sperimentato linfocitopenia transiente, di entità lieve, dopo la prima somministrazione di farmaco e linfocitopenia persistente in un paziente del gruppo placebo.
Da ultimo, sono stati registrati 238 eventi avversi nel corso della fase randomizzata del trial, mentre un solo evento avverso serio (ipotensione) si è manifestato in un paziente del gruppo placebo.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori non hanno sottaciuto alcuni limiti metodologici intrinseci del loro lavoro, come le piccole dimensioni numeriche del campione di pazienti e la mancanza di misure di outcome clinico validate per HES. Inoltre, il piccolo numero di pazienti che non ha avuto risposta al trattamento ha precluso la possibilità di trarre conclusioni definitive in merito ai predittori di risposta a benralizumab.
Nonostante questi limiti, il trial ha dimostrato che la terapia con benralizumab è efficace nel ridurre l’eosinofilia nel sangue e tissutale, con assenza o presenza ridotta di effetti tossici nei pazienti con HES severa, refrattaria agli altri trattamenti (pur con livelli di eosinofili ben più elevati di quelli riscontrati nei pazienti asmatici).
I ricercatori hanno sottolineato, inoltre, un altro aspetto rilevante emerso nello studio, ovvero la persistenza dell’effetto di riduzione del numero di eosinofili nella maggior parte dei pazienti osservati, nonostante la riduzione delle altre terapie che si connotano per effetti tossici sostanziali a lungo termine.
In conclusione, i risultati positivi ottenuti con benralizumab in questo trial devono, ora, essere confermati in un trial multicentrico, di dimensioni appropriate, per le doverose conferme e anche per approfondire il ruolo del sottotipo clinico di malattia e di altri fattori nella risposta al trattamento nei pazienti con HES.
Nicola Casella
Bibliografia
Kuang FL et al. Benralizumab for PDGFRA-Negative Hypereosinophilic Syndrome. N Engl J Med 2019;380:1336-46. DOI: 10.1056/NEJMoa1812185
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Lo studio rappresenta, ad oggi, il secondo trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo che ha saggiato l’efficacia di un farmaco per il trattamento delle HES e, pur necessitando delle dovute conferme in fase 3, avvalora una tendenza comune della ricerca farmacologica, ovvero della scoperta di ulteriori ambiti di efficacia, diversi da quelli per i quali un farmaco è stato originariamente disegnato.
Cosa è la sindrome ipereosinofilica
Con il termine “sindrome ipereosinofilica” (HES) si intende un gruppo di disturbi cronici caratterizzati da una conta eosinofilica di almeno 1.500 cellule/mm3 ed evidenza di manifestazioni cliniche legate agli eosinofili - prurito intrattabile, infiltrati polmonari, gastroenteriti eosinofiliche, fibrosi endomiocardica e tromboembolismo.
Lo scopo del trattamento consiste nella riduzione dell’eosinofilia ematica e tissutale, in modo da prevenire ulteriore danno d’organo.
Le terapie convenzionali, che si basano sull’impiego di glucocorticoidi e di farmaci immunomodulatori e citotossici, si associano ad efficacia variabile e ad effetti tossici non trascurabili.
Razionale e obiettivi dello studio
Nonostante alcuni risultati promettenti ottenuti con anticorpi diretto contro IL-5, la sola terapia attualmente approvata negli Usa dalla FDA per il trattamento di questa condizione è rappresentata da imatinib mesilato, un inibitore di tirosin-chinasi efficace nel trattamento delle forme primarie mieloidi della malattia, comprese la neoplasie mieloidi associate con il gene codificante per il recettore PDGF-alfa (PDGFRA).
Un unmet need finora irrisolto della terapia delle HES riguarda le forme PDGFRA negative.
Il recettore di IL-5 (IL-5R) è espresso sugli eosinofili, i loro precursori, i basofili e le mastocellule.
Benralizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore alfa di IL-5, avente come bersaglio le cellule portatrici di questo recettore per la citotossicità cellulare aumentata, anticorpo-dipendente. Il farmaco è in grado di eliminare in modo sicuro gli eosinofili presenti nell’espettorato e nel sangue dei pazienti asmatici. Da poco disponibile anche nel nostro Paese, è indicato nell’asma grave eosinofilico, come add-on alla terapia di mantenimento di questi pazienti.
L’obiettivo di questo trial è stato quello di valutare l’efficacia di benralizumab nel ridurre l’eosinofilia nei pazienti con HES PDGFRA negativa.
Disegno dello studio e risultati principali
Nel corso del trial, 20 pazienti sintomatici sono stati sottoposti a ciclo di 3 iniezioni sottocutanee mensili di benralizumab (al dosaggio di 30 mg) o placebo. Tutti i pazienti coinvolti nello studio avevano una conta eosinofilica assoluta di 1000 cellule/mm3 ed erano in terapia stabilizzata per HES. A questa fase in doppio cieco è seguita una fase in aperto (durante la quale era possibile ridurre la terapia di background) e una fase di estensione. Nel complesso, le 3 fasi del trial hanno impegnato 48 settimane. L’endpoint primario della fase randomizzata del trial era rappresentato da una riduzione di almeno il 50% della conta eosinofilica a 12 settimane.
Alla dodicesima settimana, 9 pazienti su 10 trattati con benralizumab hanno soddisfatto l’endpoint primario, rispetto a 3 pazienti su 10 del gruppo di controllo.
Nella fase in aperto dello studio, dopo la prima somministrazione della prima dose di benralizumab (13esima settimana), la conta eosinofilica assoluta è risultata inferiore a 200 cellule/mm3 in 17 pazienti su 19.
Inoltre, durante la fase in aperto, è stata documentata la presenza di risposte cliniche ematologiche sostenute per 48 setimane nel 74% dei pazienti.
Nel gruppo benralizumab, 6 pazienti hanno sperimentato linfocitopenia transiente, di entità lieve, dopo la prima somministrazione di farmaco e linfocitopenia persistente in un paziente del gruppo placebo.
Da ultimo, sono stati registrati 238 eventi avversi nel corso della fase randomizzata del trial, mentre un solo evento avverso serio (ipotensione) si è manifestato in un paziente del gruppo placebo.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori non hanno sottaciuto alcuni limiti metodologici intrinseci del loro lavoro, come le piccole dimensioni numeriche del campione di pazienti e la mancanza di misure di outcome clinico validate per HES. Inoltre, il piccolo numero di pazienti che non ha avuto risposta al trattamento ha precluso la possibilità di trarre conclusioni definitive in merito ai predittori di risposta a benralizumab.
Nonostante questi limiti, il trial ha dimostrato che la terapia con benralizumab è efficace nel ridurre l’eosinofilia nel sangue e tissutale, con assenza o presenza ridotta di effetti tossici nei pazienti con HES severa, refrattaria agli altri trattamenti (pur con livelli di eosinofili ben più elevati di quelli riscontrati nei pazienti asmatici).
I ricercatori hanno sottolineato, inoltre, un altro aspetto rilevante emerso nello studio, ovvero la persistenza dell’effetto di riduzione del numero di eosinofili nella maggior parte dei pazienti osservati, nonostante la riduzione delle altre terapie che si connotano per effetti tossici sostanziali a lungo termine.
In conclusione, i risultati positivi ottenuti con benralizumab in questo trial devono, ora, essere confermati in un trial multicentrico, di dimensioni appropriate, per le doverose conferme e anche per approfondire il ruolo del sottotipo clinico di malattia e di altri fattori nella risposta al trattamento nei pazienti con HES.
Nicola Casella
Bibliografia
Kuang FL et al. Benralizumab for PDGFRA-Negative Hypereosinophilic Syndrome. N Engl J Med 2019;380:1336-46. DOI: 10.1056/NEJMoa1812185
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