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Atrofia muscolare spinale, promette bene il farmaco orale risdiplam # AAN 2019
Mercoledi 8 Maggio 2019 Redazione
Due studi appena presentati all'American Academy of Neurology danno una nuova speranza di cura per l'atrofia muscolare spinale. Il farmaco è il risdiplan, una terapia orale sviluppata da Roche.
Si è appena spenta l’eco dei risultati ottenuti con la terapia genica che arrivano nuove speranze di cura per i bambini con atrofia muscolare spinale.
Nuovi dati dello studio FIREFISH dimostrano che, dopo un anno di trattamento con risdiplam, un nuovo farmaco orale in sviluppo per questa grave patologia, i bambini con la forma 1 della malattia, quella più grave, raggiungono le tappe fondamentali dello sviluppo motorio.
Nella parte 2 dello studio registrativo di determinazione della dose (n=17), 7 bambini (41,2%) erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi, come dalla Gross Motor Scale della Bayley Scales of Infant and Toddler Development, terza edizione (BSID-III).
Lo studio è stato presentato al 71° convegno annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) in corso in questi giorni a Philadelphia, in Pennsylvania
Inoltre, 11 (64.7%%) bambini erano in grado di stare seduti (con o senza supporto), mentre 9 (52,9%) hanno acquisito il controllo verticale della testa dopo 12 mesi di trattamento, come valutato nell’Hammersmith Infant Neurological Examination-Module 2 (HINE-2). Infine, 1 bambino (5.9 %) ha raggiunto la capacità di stare in piedi (con il supporto) in questa valutazione a 12 mesi.
Roche guida lo sviluppo clinico di risdiplam, farmaco sperimentale orale che interviene sullo splicing del gene SMN2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2) somministrato per via orale per il trattamento della SMA, nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics. L’azienda prevede di inserire i nuovi dati presentati al convegno annuale AAN nella documentazione da sottoporre all’Fda e all’Ema durante la seconda metà del 2019.
“L’Italia ha contribuito significativamente al programma clinico di risdiplam”, commenta Eugenio Mercuri, Direttore dell’U.O. di Neuropsichiatria Infantile, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli I.R.C.C.S. di Roma, “I dati presentati in questo importante appuntamento scientifico, seppure preliminari, confermano la positività dei risultati di risdiplam precedentemente evidenziati nei bambini con SMA di tipo 1 e aumentano le aspettative nei confronti dei risultati finali degli studi in corso”.
“I costanti miglioramenti osservati finora nello studio FIREFISH in termini di tappe dello sviluppo motorio e motricità sono significativi per questa specifica popolazione con SMA di tipo 1, nella quale la maggior parte dei bambini ha iniziato il trattamento a quasi sette mesi di vita”, dichiara il Principal Investigator dello studio FIREFISH dott. Giovanni Baranello, U.O. Neurologia dello Sviluppo, Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. “Questi risultati incoraggianti avvalorano ulteriormente un approccio terapeutico che incrementi i livelli di proteina SMN sia nel sistema nervoso centrale sia nell’intero organismo”.
La Parte 1 dello studio FIREFISH ha inoltre valutato la funzione motoria con il Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND), una scala usata per i bambini con SMA di tipo 1. Dai risultati è emerso che 10 bambini su 17 (58.8%) hanno ottenuto un punteggio CHOP-INTEND totale uguale o superiore a 40 punti.[1]
Il cambio mediano dalla linea di base al mese 12 in CHOP-INTEND era di 17,5 punti. Il punteggio CHOP-INTEND massimo si è attestato a 57 punti[1] dopo 12 mesi di trattamento, in aumento da un punteggio massimo di 49 dopo 8 mesi.
Tra i 21 bambini arruolati nella Parte 1 dello studio FIREFISH, la durata mediana del trattamento è di 14,8 mesi, con 19 bambini trattati per più di 12 mesi. Tre bambini hanno avuto complicazioni gravi della malattia dopo circa 1, 8, e 13 mesi di trattamento. Nessuna complicazione è stata attribuita a risdiplam secondo gli investigatori. Durante lo studio nessun bambino ha perso la capacità di deglutire e nessuno ha avuto necessità di tracheotomia o ventilazione permanente. La sopravvivenza libera da eventi è stata di 18 su 21 (85,7%) nel complesso e 15 su 17 (88,2%) nel gruppo con dose terapeutica. Gli eventi avversi più comuni sono stati febbre (piressia; 52,4%), infezioni delle alte vie respiratorie (42,9%), diarrea (28,6%), vomito (23,8%), tosse (23,8%) polmonite (19%) e costipazione (19%).
"Con grande gioia seguiamo il susseguirsi delle novità che riguardano la ricerca sull'atrofia muscolare spinale”, dichiara Daniela Lauro, presidente Famiglie SMA. “Il panorama delle possibili terapie in pochi anni si è rivoluzionato e siamo in trepidante attesa della conclusione dei trial ancora in corso, per dare una maggiore risposta terapeutica ai nostri pazienti e forse poter includere anche chi, fin ora, è stato impossibilitato ad accedere per le personali condizioni cliniche”.
“I risultati relativi a risdiplam sono estremamente incoraggianti e ci avvicinano alla possibilità di mettere a disposizione della comunità SMA la prima opzione terapeutica orale”, afferma Anna Maria Porrini, Direttore Medico di Roche SpA. “Nonostante negli ultimi anni siano stati compiuti progressi importanti nel trattamento della SMA, continua ad esserci un elevato bisogno medico per le persone di varie fasce d’età che convivono con questa patologia. Il nostro programma di sviluppo di risdiplam è ampio e siamo impazienti di condividere altri dati e risultati man mano che emergeranno”.
Roche ha anche presentato nuovi dati tratti dalla Parte 1 del suo studio registrativo SUNFISH su soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni con SMA di tipo 2 o 3. La Parte 1 di determinazione della dose dello studio SUNFISH include una popolazione di pazienti particolarmente vasta. Lo stato funzionale basale spaziava da soggetti non in grado di stare seduti a persone in grado di camminare. La scoliosi era da assente a severa. Come indicato in precedenza, dopo 12 mesi di trattamento con risdiplam è stato osservato un aumento mediano prolungato dei livelli ematici di proteina SMN superiore a due volte rispetto al basale.
Gli eventi avversi più comuni registrati nella Parte 1 dello studio SUNFISH sono stati febbre (piressia; 41%), tosse (33%), vomito (29%), infezioni delle alte vie respiratorie (26%), mal di gola persistente (dolore orofaringeo; 22%) e raffreddore (rinofaringite; 20%). L’evento avverso grave più comune manifestatosi in due dei 51 pazienti esposti a risdiplam è stata la polmonite. Ad oggi non sono stati osservati risultati di sicurezza correlati al farmaco che hanno comportato il ritiro dagli studi.
Un’analisi esplorativa di efficacia della Parte 1 (n = 51) dello studio SUNFISH ha valutato la funzione motoria mediante la scala Motor Function Measure-32 (MFM-32). Questa scala è stata concepita per identificare le variazioni della funzione motoria in un’ampia gamma di pazienti, da quelli con SMA di tipo 2 a minor gravità a quelli con SMA di tipo 3 più grave, ed è pertanto più appropriata per la popolazione dello studio SUNFISH. Un paziente si è ritirato dalla sperimentazione durante l’estensione in aperto. Tra i pazienti sottoposti a valutazione con la scala MFM32 a tutte le visite fino al mese 12 (n = 43), il 58% ha registrato un miglioramento di almeno 3 punti rispetto al basale, tra cui il 71% dei pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni e il 42% di quelli di età compresa tra 12 e 25 anni.
Se da un lato il disegno e la potenza della Parte 1 dello studio SUNFISH non erano pensati per stabilire l’efficacia, dall’altro la variazione del punteggio MFM32 totale rispetto al basale rappresenta l’endpoint primario di efficacia della Parte 2 (n = 180) della sperimentazione, tuttora in corso.
Le Parti 2 di conferma degli studi SUNFISH e FIREFISH hanno concluso l’arruolamento. Le relative analisi primarie di efficacia verranno condotte rispettivamente nel quarto trimestre del 2019 e nel primo trimestre del 2020.
Attualmente, il solo farmaco disponibile per la SMA è il nusinersen che ha cambiato le prospettive di vita di questi pazienti. Altri due farmaci sono in arrivo, la terapia genica di Novartis (onasemnogene abeparvovec) e il risdiplam di Roche. Sarà importante che la comunità scientifica valuti il posto in terapia di ciascuno, e valuti anche il loro eventuale impiego combinato. Sarà molto importante capire l’effetto di questi farmaci nel medio e lungo termine. L’altissimo costo di queste terapie è un ulteriore incentivo a fare delle scelte precise.
Nuovi dati dello studio FIREFISH dimostrano che, dopo un anno di trattamento con risdiplam, un nuovo farmaco orale in sviluppo per questa grave patologia, i bambini con la forma 1 della malattia, quella più grave, raggiungono le tappe fondamentali dello sviluppo motorio.
Nella parte 2 dello studio registrativo di determinazione della dose (n=17), 7 bambini (41,2%) erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi, come dalla Gross Motor Scale della Bayley Scales of Infant and Toddler Development, terza edizione (BSID-III).
Lo studio è stato presentato al 71° convegno annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) in corso in questi giorni a Philadelphia, in Pennsylvania
Inoltre, 11 (64.7%%) bambini erano in grado di stare seduti (con o senza supporto), mentre 9 (52,9%) hanno acquisito il controllo verticale della testa dopo 12 mesi di trattamento, come valutato nell’Hammersmith Infant Neurological Examination-Module 2 (HINE-2). Infine, 1 bambino (5.9 %) ha raggiunto la capacità di stare in piedi (con il supporto) in questa valutazione a 12 mesi.
Roche guida lo sviluppo clinico di risdiplam, farmaco sperimentale orale che interviene sullo splicing del gene SMN2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2) somministrato per via orale per il trattamento della SMA, nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics. L’azienda prevede di inserire i nuovi dati presentati al convegno annuale AAN nella documentazione da sottoporre all’Fda e all’Ema durante la seconda metà del 2019.
“L’Italia ha contribuito significativamente al programma clinico di risdiplam”, commenta Eugenio Mercuri, Direttore dell’U.O. di Neuropsichiatria Infantile, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli I.R.C.C.S. di Roma, “I dati presentati in questo importante appuntamento scientifico, seppure preliminari, confermano la positività dei risultati di risdiplam precedentemente evidenziati nei bambini con SMA di tipo 1 e aumentano le aspettative nei confronti dei risultati finali degli studi in corso”.
“I costanti miglioramenti osservati finora nello studio FIREFISH in termini di tappe dello sviluppo motorio e motricità sono significativi per questa specifica popolazione con SMA di tipo 1, nella quale la maggior parte dei bambini ha iniziato il trattamento a quasi sette mesi di vita”, dichiara il Principal Investigator dello studio FIREFISH dott. Giovanni Baranello, U.O. Neurologia dello Sviluppo, Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. “Questi risultati incoraggianti avvalorano ulteriormente un approccio terapeutico che incrementi i livelli di proteina SMN sia nel sistema nervoso centrale sia nell’intero organismo”.
La Parte 1 dello studio FIREFISH ha inoltre valutato la funzione motoria con il Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND), una scala usata per i bambini con SMA di tipo 1. Dai risultati è emerso che 10 bambini su 17 (58.8%) hanno ottenuto un punteggio CHOP-INTEND totale uguale o superiore a 40 punti.[1]
Il cambio mediano dalla linea di base al mese 12 in CHOP-INTEND era di 17,5 punti. Il punteggio CHOP-INTEND massimo si è attestato a 57 punti[1] dopo 12 mesi di trattamento, in aumento da un punteggio massimo di 49 dopo 8 mesi.
Tra i 21 bambini arruolati nella Parte 1 dello studio FIREFISH, la durata mediana del trattamento è di 14,8 mesi, con 19 bambini trattati per più di 12 mesi. Tre bambini hanno avuto complicazioni gravi della malattia dopo circa 1, 8, e 13 mesi di trattamento. Nessuna complicazione è stata attribuita a risdiplam secondo gli investigatori. Durante lo studio nessun bambino ha perso la capacità di deglutire e nessuno ha avuto necessità di tracheotomia o ventilazione permanente. La sopravvivenza libera da eventi è stata di 18 su 21 (85,7%) nel complesso e 15 su 17 (88,2%) nel gruppo con dose terapeutica. Gli eventi avversi più comuni sono stati febbre (piressia; 52,4%), infezioni delle alte vie respiratorie (42,9%), diarrea (28,6%), vomito (23,8%), tosse (23,8%) polmonite (19%) e costipazione (19%).
"Con grande gioia seguiamo il susseguirsi delle novità che riguardano la ricerca sull'atrofia muscolare spinale”, dichiara Daniela Lauro, presidente Famiglie SMA. “Il panorama delle possibili terapie in pochi anni si è rivoluzionato e siamo in trepidante attesa della conclusione dei trial ancora in corso, per dare una maggiore risposta terapeutica ai nostri pazienti e forse poter includere anche chi, fin ora, è stato impossibilitato ad accedere per le personali condizioni cliniche”.
“I risultati relativi a risdiplam sono estremamente incoraggianti e ci avvicinano alla possibilità di mettere a disposizione della comunità SMA la prima opzione terapeutica orale”, afferma Anna Maria Porrini, Direttore Medico di Roche SpA. “Nonostante negli ultimi anni siano stati compiuti progressi importanti nel trattamento della SMA, continua ad esserci un elevato bisogno medico per le persone di varie fasce d’età che convivono con questa patologia. Il nostro programma di sviluppo di risdiplam è ampio e siamo impazienti di condividere altri dati e risultati man mano che emergeranno”.
Roche ha anche presentato nuovi dati tratti dalla Parte 1 del suo studio registrativo SUNFISH su soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni con SMA di tipo 2 o 3. La Parte 1 di determinazione della dose dello studio SUNFISH include una popolazione di pazienti particolarmente vasta. Lo stato funzionale basale spaziava da soggetti non in grado di stare seduti a persone in grado di camminare. La scoliosi era da assente a severa. Come indicato in precedenza, dopo 12 mesi di trattamento con risdiplam è stato osservato un aumento mediano prolungato dei livelli ematici di proteina SMN superiore a due volte rispetto al basale.
Gli eventi avversi più comuni registrati nella Parte 1 dello studio SUNFISH sono stati febbre (piressia; 41%), tosse (33%), vomito (29%), infezioni delle alte vie respiratorie (26%), mal di gola persistente (dolore orofaringeo; 22%) e raffreddore (rinofaringite; 20%). L’evento avverso grave più comune manifestatosi in due dei 51 pazienti esposti a risdiplam è stata la polmonite. Ad oggi non sono stati osservati risultati di sicurezza correlati al farmaco che hanno comportato il ritiro dagli studi.
Un’analisi esplorativa di efficacia della Parte 1 (n = 51) dello studio SUNFISH ha valutato la funzione motoria mediante la scala Motor Function Measure-32 (MFM-32). Questa scala è stata concepita per identificare le variazioni della funzione motoria in un’ampia gamma di pazienti, da quelli con SMA di tipo 2 a minor gravità a quelli con SMA di tipo 3 più grave, ed è pertanto più appropriata per la popolazione dello studio SUNFISH. Un paziente si è ritirato dalla sperimentazione durante l’estensione in aperto. Tra i pazienti sottoposti a valutazione con la scala MFM32 a tutte le visite fino al mese 12 (n = 43), il 58% ha registrato un miglioramento di almeno 3 punti rispetto al basale, tra cui il 71% dei pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni e il 42% di quelli di età compresa tra 12 e 25 anni.
Se da un lato il disegno e la potenza della Parte 1 dello studio SUNFISH non erano pensati per stabilire l’efficacia, dall’altro la variazione del punteggio MFM32 totale rispetto al basale rappresenta l’endpoint primario di efficacia della Parte 2 (n = 180) della sperimentazione, tuttora in corso.
Le Parti 2 di conferma degli studi SUNFISH e FIREFISH hanno concluso l’arruolamento. Le relative analisi primarie di efficacia verranno condotte rispettivamente nel quarto trimestre del 2019 e nel primo trimestre del 2020.
Attualmente, il solo farmaco disponibile per la SMA è il nusinersen che ha cambiato le prospettive di vita di questi pazienti. Altri due farmaci sono in arrivo, la terapia genica di Novartis (onasemnogene abeparvovec) e il risdiplam di Roche. Sarà importante che la comunità scientifica valuti il posto in terapia di ciascuno, e valuti anche il loro eventuale impiego combinato. Sarà molto importante capire l’effetto di questi farmaci nel medio e lungo termine. L’altissimo costo di queste terapie è un ulteriore incentivo a fare delle scelte precise.