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Fenilchetonuria, approvato in Europa pegvaliase, prima terapia di sostituzione enzimatica
Martedi 7 Maggio 2019 Davide Cavaleri
La Commissione europea ha concesso l'autorizzazione alla commercializzazione del farmaco iniettivo pegvaliase nei pazienti di età pari o superiore a 16 anni con fenilchetonuria, una malattia genetica che determina l'accumulo di fenilalanina e che nel tempo porta a problemi neurologici, anche gravi. Il farmaco era stato autorizzato dall'Fda nel maggio del 2018.
Pegvaliase sarà disponibile in soluzioni per iniezione sottocutanea da 2,5 mg, 10 mg e 20 mg e sarà commercializzato dalla compagnia farmaceutica statunitense BioMarin con il brand Palynziq.
E’ una versione ricombinante PEGilata dell’enzima fenilalanina ammonio-liasi ed è la prima terapia sostitutiva enzimatica approvata in Europa per trattare la causa alla base del disturbo, aiutando l’organismo ad abbattere gli alti livelli di fenilalanina.
La Commissione europea ha inoltre riconosciuto che lo studio di fase III sulla molecola e la sua fase di estensione suggeriscono anche un effetto di miglioramento della disattenzione e dell’umore.
Addio a una dieta particolarmente rigorosa
Il farmaco è approvato a dosi fino a 60 mg una volta al giorno nei pazienti dai 16 anni in avanti con un livello ematico di fenilalanina superiore a 600 μmol/l nonostante la precedente gestione tramite le opzioni di trattamento disponibili.
La fenilchetonuria (Pku) è un raro difetto metabolico ereditario a trasmissione autosomica recessiva, dovuto a mutazioni nel gene che codifica per l’enzima epatico fenilalanina idrossilasi, necessario per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale presente nella maggior parte degli alimenti contenenti proteine. La malattia si manifesta alla nascita e l’accumulo di Phe non metabolizzata si traduce in una varietà di effetti tossici cumulativi sul cervello. Nel mondo i soggetti diagnosticati sono circa 50mila, in Europa colpisce 1 neonato ogni 10mila e tra Europa e Medio Oriente ci sono 18mila pazienti con più di 16 anni.
Se non trattati, gli alti livelli di fenilalanina diventano tossici per il cervello e possono portare a gravi problemi neurologici e neuropsichiatrici, che influenzano il modo di pensare, sentire e agire. A causa della gravità dei sintomi, in molti paesi i bambini vengono sottoposti a screening alla nascita per garantire una diagnosi e un trattamento precoci al fine di evitare disabilità intellettive e altre complicazioni.
Secondo le linee guida europee per il trattamento, i pazienti con fenilchetonuria dovrebbero mantenere un controllo permanente dei loro livelli di fenilalanina.
La malattia può essere gestita con una dieta rigorosa povera di Phe, integrata da alimenti a basso contenuto proteico e alimenti medici privi dell’aminoacido, ma per la gran parte dei pazienti adulti è difficile aderire alla dieta nella misura necessaria a raggiungere un adeguato controllo dei livelli di fenilalanina nel sangue.
Una nuova opzione di trattamento
«L'approvazione di Palynziq è l'ultimo traguardo dopo oltre 15 anni di impegno costante verso la comunità dei pazienti con fenilchetonuria», ha detto il Ceo di BioMarin Jean-Jacques Bienaimé. «Abbiamo portato le uniche due terapie approvate per la malattia ai pazienti di tutto il mondo e continueremo a impegnarci per far avanzare lo standard di cura di questa grave patologia. Ringraziamo la Commissione europea per aver riconosciuto il potenziale del nostro farmaco per i pazienti».
«Pegvaliase è un nuovo promettente trattamento per la comunità con fenilchetonuria», ha affermato la dottoressa Amaya Bélanger-Quintana dell'ospedale universitario Ramon y Cajal di Madrid, Spagna. «Molti pazienti adulti combattono ogni giorno con la loro dieta speciale, e purtroppo in tanti smettono di seguirla pur sapendo quali saranno le conseguenze negative sul loro benessere. Questa nuova terapia offre loro una nuova opportunità per raggiungere il controllo metabolico auspicato dai medici».
Il programma clinico che ha portato alla registrazione
Pegvaliase è stato approvato un anno fa dalla Fda anche grazie ai dati di uno studio di estensione in aperto in corso a 36 mesi che ha evidenziato una riduzione prolungata nel tempo dei livelli ematici di fenilalanina, il mantenimento della risposta e un aumento del numero di soggetti che raggiungevano i livelli ematici raccomandati dell’aminoacido al di sotto di 600 μmol/l.
Questi risultati sono stati osservati in concomitanza con un aumento mediano dell'apporto proteico da cibo intatto di 25 g rispetto al basale dopo 36 mesi di trattamento. Inoltre, i dati raccolti nello studio di fase III e dalla sua estensione suggerivano un miglioramento della disattenzione e dei sintomi dell'umore misurati tramite l’Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD-RS IV) e dallo strumento Profile of Mood States (POMS).
Il programma di fase III consta degli studi PRISM-1 e PRISM-2. Il primo, un trial in aperto, multicentrico e randomizzato, ha arruolato 261 pazienti con l’obiettivo principale di caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità delle dosi di pegvaliase per l’induzione, la titolazione e il mantenimento.
I pazienti (215) che hanno completato PRISM-1 o l’estensione a lungo termine di fase II PAL-003, sono entrati nello studio PRISM-2, composto da una fase in doppio cieco e controllata con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza delle iniezioni sottocutanee autosomministrate di pegvaliase in adulti con fenilchetonuria, seguita da un'estensione in aperto. In quest’ultima i medici erano autorizzati a modificare la dose in base alla risposta della fenilalanina ematica, utilizzando una gamma di dosi da 5 a 60 mg al giorno.
Il profilo di sicurezza del farmaco è costituito principalmente da risposte immuno-mediate, inclusa l'anafilassi, per le quali sono disponibili efficaci misure di gestione del rischio efficaci nelle sperimentazioni cliniche.
Il dosaggio e la somministrazione di pegvaliase seguono un paradigma di induzione, titolazione e mantenimento. Si raccomanda un monitoraggio periodico del sangue e la terapia dovrebbe essere comunque affiancata da una dieta, modulata in funzione delle concentrazioni di fenilalanina nel sangue.
Pegvaliase sarà disponibile in soluzioni per iniezione sottocutanea da 2,5 mg, 10 mg e 20 mg e sarà commercializzato dalla compagnia farmaceutica statunitense BioMarin con il brand Palynziq.
E’ una versione ricombinante PEGilata dell’enzima fenilalanina ammonio-liasi ed è la prima terapia sostitutiva enzimatica approvata in Europa per trattare la causa alla base del disturbo, aiutando l’organismo ad abbattere gli alti livelli di fenilalanina.
La Commissione europea ha inoltre riconosciuto che lo studio di fase III sulla molecola e la sua fase di estensione suggeriscono anche un effetto di miglioramento della disattenzione e dell’umore.
Addio a una dieta particolarmente rigorosa
Il farmaco è approvato a dosi fino a 60 mg una volta al giorno nei pazienti dai 16 anni in avanti con un livello ematico di fenilalanina superiore a 600 μmol/l nonostante la precedente gestione tramite le opzioni di trattamento disponibili.
La fenilchetonuria (Pku) è un raro difetto metabolico ereditario a trasmissione autosomica recessiva, dovuto a mutazioni nel gene che codifica per l’enzima epatico fenilalanina idrossilasi, necessario per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale presente nella maggior parte degli alimenti contenenti proteine. La malattia si manifesta alla nascita e l’accumulo di Phe non metabolizzata si traduce in una varietà di effetti tossici cumulativi sul cervello. Nel mondo i soggetti diagnosticati sono circa 50mila, in Europa colpisce 1 neonato ogni 10mila e tra Europa e Medio Oriente ci sono 18mila pazienti con più di 16 anni.
Se non trattati, gli alti livelli di fenilalanina diventano tossici per il cervello e possono portare a gravi problemi neurologici e neuropsichiatrici, che influenzano il modo di pensare, sentire e agire. A causa della gravità dei sintomi, in molti paesi i bambini vengono sottoposti a screening alla nascita per garantire una diagnosi e un trattamento precoci al fine di evitare disabilità intellettive e altre complicazioni.
Secondo le linee guida europee per il trattamento, i pazienti con fenilchetonuria dovrebbero mantenere un controllo permanente dei loro livelli di fenilalanina.
La malattia può essere gestita con una dieta rigorosa povera di Phe, integrata da alimenti a basso contenuto proteico e alimenti medici privi dell’aminoacido, ma per la gran parte dei pazienti adulti è difficile aderire alla dieta nella misura necessaria a raggiungere un adeguato controllo dei livelli di fenilalanina nel sangue.
Una nuova opzione di trattamento
«L'approvazione di Palynziq è l'ultimo traguardo dopo oltre 15 anni di impegno costante verso la comunità dei pazienti con fenilchetonuria», ha detto il Ceo di BioMarin Jean-Jacques Bienaimé. «Abbiamo portato le uniche due terapie approvate per la malattia ai pazienti di tutto il mondo e continueremo a impegnarci per far avanzare lo standard di cura di questa grave patologia. Ringraziamo la Commissione europea per aver riconosciuto il potenziale del nostro farmaco per i pazienti».
«Pegvaliase è un nuovo promettente trattamento per la comunità con fenilchetonuria», ha affermato la dottoressa Amaya Bélanger-Quintana dell'ospedale universitario Ramon y Cajal di Madrid, Spagna. «Molti pazienti adulti combattono ogni giorno con la loro dieta speciale, e purtroppo in tanti smettono di seguirla pur sapendo quali saranno le conseguenze negative sul loro benessere. Questa nuova terapia offre loro una nuova opportunità per raggiungere il controllo metabolico auspicato dai medici».
Il programma clinico che ha portato alla registrazione
Pegvaliase è stato approvato un anno fa dalla Fda anche grazie ai dati di uno studio di estensione in aperto in corso a 36 mesi che ha evidenziato una riduzione prolungata nel tempo dei livelli ematici di fenilalanina, il mantenimento della risposta e un aumento del numero di soggetti che raggiungevano i livelli ematici raccomandati dell’aminoacido al di sotto di 600 μmol/l.
Questi risultati sono stati osservati in concomitanza con un aumento mediano dell'apporto proteico da cibo intatto di 25 g rispetto al basale dopo 36 mesi di trattamento. Inoltre, i dati raccolti nello studio di fase III e dalla sua estensione suggerivano un miglioramento della disattenzione e dei sintomi dell'umore misurati tramite l’Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD-RS IV) e dallo strumento Profile of Mood States (POMS).
Il programma di fase III consta degli studi PRISM-1 e PRISM-2. Il primo, un trial in aperto, multicentrico e randomizzato, ha arruolato 261 pazienti con l’obiettivo principale di caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità delle dosi di pegvaliase per l’induzione, la titolazione e il mantenimento.
I pazienti (215) che hanno completato PRISM-1 o l’estensione a lungo termine di fase II PAL-003, sono entrati nello studio PRISM-2, composto da una fase in doppio cieco e controllata con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza delle iniezioni sottocutanee autosomministrate di pegvaliase in adulti con fenilchetonuria, seguita da un'estensione in aperto. In quest’ultima i medici erano autorizzati a modificare la dose in base alla risposta della fenilalanina ematica, utilizzando una gamma di dosi da 5 a 60 mg al giorno.
Il profilo di sicurezza del farmaco è costituito principalmente da risposte immuno-mediate, inclusa l'anafilassi, per le quali sono disponibili efficaci misure di gestione del rischio efficaci nelle sperimentazioni cliniche.
Il dosaggio e la somministrazione di pegvaliase seguono un paradigma di induzione, titolazione e mantenimento. Si raccomanda un monitoraggio periodico del sangue e la terapia dovrebbe essere comunque affiancata da una dieta, modulata in funzione delle concentrazioni di fenilalanina nel sangue.