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Cistinosi nefropatica: servono diagnosi precoce e terapia depletiva
La malattia genetica ultra-rara, nella sua forma più grave si manifesta nei primi mesi di vita con la sindrome renale di Fanconi, associata a un progressivo danno renale con necessità di dialisi e trapianto nella prima decade di vita se non curata per tempo. Dal numero 183 del magazine. *IN COLLABORAZIONE CON CHIESI
Charlie è nato in un giorno d’estate del 2018. Per i primi otto mesi la sua storia è stata uguale a quella di tanti altri bambini di quell’età, poi all’improvviso il primo “colpo di scena”: le sue abitudini alimentari cambiano e lentamente smette di aumentare di peso. A undici mesi circa il secondo: inizia a vomitare frequentemente e sviluppa un’eccessiva sete di acqua. Dopo alcune settimane di sintomi inspiegabili, il pediatra nota che Charlie è sceso da poco più del 50° percentile di peso al 2° e lo indirizza al Children’s Hospital di New Orleans, per una serie di test. Gli “insoliti sintomi”, come li chiamano i medici, vanno da livelli di elettroliti estremamente bassi, a una grave disidratazione e problemi gastrointestinali generali.
Dopo quasi due settimane in ospedale, numerose visite da parte di clinici di diverse specialità, esami del sangue quotidiani e diverse procedure di imaging, viene dimesso, pochi giorni prima del suo primo compleanno, con una diagnosi di sindrome di Fanconi e la richiesta per un test genetico per confermare una possibile diagnosi di cistinosi nefropatica, una malattia genetica molto rara, che conta circa 500 casi noti negli Stati Uniti e 2000 in tutto il mondo. La conferma arriva due settimane dopo. A raccontare la storia di Charlie sono i genitori Carli e Kevin sulle pagine della Cystinosis research foundation statunitense, per sensibilizzare l’opinione pubblica su questa malattia ultra-rara e sconosciuta, metterne in luce il rischio e sostenere la ricerca per trovare nuove terapie.
Il gene incriminato
Un rischio tutto sommato basso, come ricordano anche Carli e Kevin, perché la cistinosi nefropatica – la forma più grave di cistinosi – si trasmette con modalità autosomica recessiva. Per cui entrambi i genitori devono essere portatori del gene alterato e il bambino, per sviluppare la patologia, deve ereditare entrambe le copie difettose del gene. Il gene in questione in que- sto caso è il CTNS, che codi ca per una proteina che trasporta l’amminoacido cistina fuori dal compartimento lisosomiale. Nelle persone a ette da cistinosi nefropatica il difetto genetico porta a una carenza della proteina trasportatore – chiamata cistinosina – e di conseguenza a un accumulo della cistina nei lisosomi e danno cellulare in diversi organi e tessuti.
La sindrome di Abderhalden-Kaufmann-Lignac
La cistinosi nefropatica rientra nella categoria delle malattie da accumulo lisosomiale. È una malattia irreversibile e progressiva e ha un’incidenza stimata all’incirca in uno su 100 mila – uno su 200 mila nati vivi. Fu descritta per la prima volta nel 1903 dal biochimico svizzero Emil Abderhalden che per primo insieme a Eduard Kaufmann, osservò un paziente pediatrico morto all’età di 21 mesi con un massiccio accumulo di cistina in più organi, resa evidente con l’autopsia.
Ma solo nel 1924 il patologo olandese George Lignac ne fornì una chiara descrizione sistematica, mettendola anche in correlazione con le sue principali manifestazioni cliniche come il rachitismo, la malattia renale e il ritardo della crescita. Motivo per cui la cistinosi fu inizialmente definita come sindrome di Abderhalden-Kaufmann-Lignac. Non meno importante nel contribuire alla comprensione della malattia è stato il pediatra svizzero Guido Fanconi che ha dato il nome alla condizione in cui i reni non riescono a riassorbire ed equilibrare elementi importanti per l’organismo, spesso causata dalla cistinosi nefropatica.
Le tre forme della malattia
Sebbene la cistinosi sia una malattia monogenica, è causata da mutazioni bialleliche nel gene CTNS e a seconda delle gravità delle mutazioni si manifesta in tre principali condizioni cliniche: la forma nefropatica infantile, associata a mutazioni gravi o troncanti su entrambi gli alleli; la forma nefropatica giovanile e la forma oculare non nefropatica, che sono solitamente associate ad almeno una mutazione lieve. La cistinosi nefropatica infantile è la forma più frequente (95%) e grave.
Una malattia multi-sistemica
Come nel caso di Charlie, la cistinosi nefropatica si manifesta solitamente nei primi mesi di vita, tra il 6° e il 12° mese, con la sindrome renale di Fanconi. Il danno renale riguarda in particolare i tubuli prossimali dei reni e induce un mancato riassorbimento di acqua, nutrienti e minerali come glucosio, amminoacidi, fosfati, potassio e sodio, che porta a sete eccessiva, produzione di quantità elevate di urine, vomito, rischi di disidratazione e acidosi del sangue.
Molto invalidante è anche il ritardo nella crescita, sempre dovuto alla perdita di elementi essenziali per l’organismo, e le malformazioni ossee. I bambini non trattati vanno incontro a progressiva perdita della funzione glomerulare che porta a insufficienza renale terminale prima dei 10 anni, con necessità di dialisi e trapianto, e ridotta sopravvivenza. Come raccontano ancora i genitori di Charlie, la cistinosi nefropatica non è solo una patologia renale ma una malattia multi-sistemica: colpisce prima e tipicamente i reni per poi interessare altri organi.
Ad iniziare dagli occhi, dove l’accumulo di cistina causa la formazione di cristalli e un aumento della sensibilità alla luce (fotofobia) no a possibile cecità. Infine può portare a deterioramento mu- scolare, difficoltà a deglutire, diabete, disturbi della tiroide e del sistema nervoso. Complicazioni a lungo termine che sono ancora più evidenti ed emergono in maggior misura, da quando la prognosi dei pazienti con cistinosi è migliorata grazie alla terapia depletiva, allungandone la sopravvivenza e permettendo di arrivare all’età adulta.
Diagnosi precoce e trattamento costante
La cistinosi nefropatica è infatti, anche una delle poche malattie rare che può contare su una terapia speci ca, grazie alla cisteamina, in grado di ri- muovere l’eccesso di cistina lisosomiale nelle cellule e nei tessuti del corpo. Oltre alla cisteamina bitartrato a rilascio immediato approvata nel 1994 negli Stati Uniti e nel 1997 in Europa, oggi è disponibile una formulazione a rilascio ritardato che con diverse proprietà farmacocinetiche potrebbe essere una risposta per quei pazienti che non riescono ad avere una deplezione adeguata e continuativa di cistina.
La terapia perché abbia maggior beneficio deve essere iniziata prima possibile e mantenuta per tutta la vita. Il trattamento tempestivo e continuativo garantisce un miglior accrescimento, ritarda l’insorgenza dell’insufficienza renale e riduce la severità e rischio di manifestazioni extrarenali. Motivo per cui la diagnosi precoce e la gestione della cistinosi sono fondamentali, anche se purtroppo un metodo di screening neonatale non è ancora disponibile. I pazienti devono quindi essere diagnosticati e trattati prima possibile, ma devono anche riuscire a mantenere nel tempo un trattamento adeguato a ridurre la cistina intracellulare. Attualmente la rilevazione di livelli elevati di cistina nei globuli bianchi è il gold standard per la diagnosi e per monitorare l’effetto del trattamento.
Il carico del trattamento
In aggiunta alla terapia depletiva, il trattamento sintomatico di supporto si basa sulla sostituzione elettrolitica attraverso soluzioni orali di bicarbonato di sodio o citrato di sodio/potassio. La sostituzione con fosfato di sodio o di potassio e colecalciferolo deve essere iniziata n dalla prima infanzia per compensare lo squilibrio del fosfato e prevenire il rachitismo nei pazienti con GFR con- servato. Sodio, potassio, bicarbonato e fosfato devono essere monitorati frequentemente e la dose di sostituzione deve essere aggiustata di conseguenza.
L’obiettivo è mantenere un’adeguata sostituzione di fluidi ed elettroliti e salvaguardare l’equilibrio acido-base; fornire supporto nutrizionale; prevenire lo sviluppo del rachitismo e garantire un’adeguata sostituzione degli ormoni necessari. Trattamento che però aumenta ancora di più il burden della cistinosi nefropatica, come spiegano bene ancora Carli e Kevin: “Per ridurre e ritardare gli e etti della cistinosi nel corpo di Charlie, nonché per elaborare correttamente i nutrienti necessari per vivere e crescere, riceve grandi volumi di farmaci a intervalli precisi (per evitare interazioni tra loro e con il cibo) quattro volte al giorno, ogni giorno per il resto della sua vita” scrivono.
“Il che richiede attenzione a tempo pieno e più di una persona che gli stia dietro. Inoltre Charlie ha un tubo gastrostomico (tubo G) installato nell’addome, perché il volume (per non parlare del gusto) dei farmaci rende difficile e dolorosa l’assunzione per bocca. Il tubo G inoltre è utile per integrare l’alimentazione e assicurarci che continui a crescere. I farmaci richiedono un monitoraggio costante e frequenti aggiustamenti, quindi Charlie visita regolarmente il laboratorio del sangue”. La scienza gli fa compagnia e disegna il futuro.
In collaborazione con Chiesi