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TBC resistente alla rifampicina, pregi e difetti nuovo regime terapeutico di breve durata
- Mercoledi 10 Aprile 2019 NC
Pubblicati, sulla rivista NEJM, i risultati di un altro trial, noto con l'acronimo STREAM (The Standard Treatment Regimen of Anti-Tuberculosis Drugs for Patients with MDR-TB), che hanno dimostrato la possibilità che il trattamento della TBC resistente alla rifampicina possa essere abbreviato nel tempo rispetto allo standard corrente. I risultati dello studio sono incoraggianti, anche se, nell'editoriale di accompagnamento al lavoro, sono emerse alcune riserve che suggeriscono cautela nell'implementazione immediata di quanto emerge dallo studio in questione
In concomitanza con la pubblicazione dei dati del trial BRIEF su NEJM (trial di cui abbiamo reso ampiamente conto la scorsa settimana) (1), che hanno dimostrato la non inferiorità di un regime di trattamento di breve durata rispetto a quello standard in pazienti con TBC e sieropositivi al virus HIV, sono stati pubblicati, sullo stesso numero della prestigiosa rivista USA, i risultati di un altro trial, noto con l’acronimo STREAM (The Standard Treatment Regimen of Anti-Tuberculosis Drugs for Patients with MDR-TB) (2), che hanno dimostrato la possibilità che il trattamento della TBC resistente alla rifampicina possa essere abbreviato nel tempo rispetto allo standard corrente.
I risultati dello studio sono incoraggianti, anche se, nell’editoriale di accompagnamento al lavoro, sono emerse alcune riserve che suggeriscono cautela nell’implementazione immediata di quanto emerge dallo studio in questione
Razionale e disegno dello studio
La TBC multiresistente (TBC-mdr) si connota per la presenza di resistenza batterica al trattamento con isoniazide e rifampicina, due farmaci chiave nel trattamento della malattia.
La TBC-mdr colpisce ogni anno 500.000 nuovi individui nel mondo e risulta considerevolmente più difficile da trattare della TBC suscettibile ai farmaci.
Meno di un paziente su 4 inizia il trattamento, e i tassi di successo terapeutico riportati sono risultati pari al 48% nel 2012 e al 54% nel 2017.
Nonostante la gravità del problema, ancora oggi mancano dati provenienti da trial di fase 3 sulla sperimentazione di regimi di trattamento in combinazione per la TBC-mdr.
Le raccomandazioni OMS per il trattamento di questa condizione (pubblicate nel 2011) si basano su evidenze di scarsa qualità e sono descritte come “condizionali” (ovvero gli effetti desiderati derivanti dalla loro adesione probabilmente superano gli effetti indesiderabili).
Le Linee Guida OMS del 2011 raccomandano una fase di trattamento intensivo della durata di 8 mesi e una durata complessiva della terapia pari a 20 mesi.
In ragione della mancanza di un regime terapeutico standardizzato efficace soprattutto nelle aree svantaggiate del globo, i ricercatori hanno condotto studi osservazionali su coorti di pazienti in Bangladesh, al fine di valutare alcuni schemi di trattamento da adottare per la TBC-mdr in pazienti che non erano stati sottoposti a trattamento con farmaci di seconda linea.
Il sesto regime terapeutico testato, somministrato in 206 individui per 9-11 mesi, ha dato risultati incoraggianti, con una guarigione libera da ricadute osservata nell’87.9% dei casi (IC95%=82,7-91,6).
Per quanto tale regime terapeutico si fosse rivelato vantaggioso sul regime terapeutico standard raccomandato dall’OMS, di più lunga durata, è emersa la necessità di confermare quanto osservato in un trial clinico, al fine di verificare la riproducibilità e la generalizzazione dei risultati, anche perché le condizioni di co-infezione e di resistenza ai farmaci di seconda linea erano condizioni raramente rappresentate tra i partecipanti dello studio in Bangladesh.
E’ stato implementato, allora, il trial STREAM, un trial clinico di non-inferiorità di fase 3, condotto in Africa e in Asia, in pazienti adulti con TBC polmonare ed evidenza di resistenza alla rifampicina.
La randomizzazione, che ha seguito lo schema 2:1, prevedeva che i pazienti arruolati (suscettibili ai fluorochinoloni e agli aminoglicosidi) fossero randomizzati ad un regime terapeutico di breve durata (a base di moxifloxacina) oppure al regime di trattamento standard (20 mesi di terapia).
Dal processo di randomizzazione è emerso che 282 pazienti erano nel gruppo che prevedeva il regime terapeutico di breve durata, mentre 142 erano nel gruppo che prevedeva il regime terapeutico standard.
Sul totale della popolazione di pazienti nello studio, un terzo era anche sieropositiva al virus HIV.
Note sui regimi di trattamento
Il regime terapeutico di breve durata era costituito da moxifloxacina (a dosaggio elevato), clofazimina, etambutolo e pirazinamide, somministrati per un periodo di 40 settimane, supplementati da kanamicina, isoniazide e protionamide nelle prime 16 settimane.
La fase intensiva di trattamento poteva essere estesa a 20 o a 24 settimane nei partecipanti allo studio che non avevano sperimentato la sieronegativizzazione colturale dell’espettorato a 16 o a 20 settimane, rispettivamente.
La moxifloxacina è stata somministrata a dosaggi determinati in base a categorie di peso corporeo (400-mg per 50 kg).
Risultati principali
A 132 settimane, il 78,8% dei pazienti randomizzati a regime terapeutico di breve durata ha raggiunto “lo stato favorevole” (definito dalla presenza di colture negative per la presenza di M. tuberculosis) rispetto al 79,8% dei pazienti randomizzati a regime terapeutico standard.
Dopo aggiustamento dei dati per lo stato di HIV; la differenza è risultata pari ancora ad un punto percentuale (IC95%= -7,5, 9,5; p=0,02 per la non-inferiorità). La condizione di non inferiorità era definita da limite di confidenza superiore al 95% di
Quanto alla safety, non sono state osservate differenze significative tra i 2 gruppi in termini di mortalità (48,2% vs- 45,4%).
Il monitoraggio elettrocardiografico ha documentato una percentuale maggiore di individui con prolungamento dell’intervallo QT nel gruppo trattato con regime terapeutico di più breve durata (11% vs. 6,4%).
Riassumendo
Un invito alla cautela nella lettura di questi risultati è venuto dall’editoriale di accompagnamento al lavoro (3).
Pur riconoscendo allo studio il merito di aver fornito evidenze dell’efficacia di un regime di trattamento di più breve durata nel trattamento della TBC resistente alla rifampicina, gli estensori del commento hanno anche ricordato, però, che quest’ultimo comprende l’effettuazione di 4 mesi di iniezioni dolorose con un aminoglicoside che, come se non bastasse, è associato anche a rischio di ototossicità e nefrotossicità.
Gli stessi autori dello studio, peraltro, hanno ricordato che, dopo la revisione dei risultati dello studio STREAM e degli studi osservazionali, l’OMS ha pubblicato, alla fine dello scorso anno, le Linee Guida aggiornate per il trattamento della TBC-mdr che continuano ad includere il regime terapeutico di breve durata come opzione terapeutica per quei pazienti “che non sono stati precedentemente trattati per più di un mese con farmaci di seconda linea, utilizzati nel regime appena testato o nei quali è stata esclusa la resistenza ai fluorochinoloni e ai farmaci iniettivi di seconda linea.
In conclusione, per quanto i risultati del trial siano incoraggianti, sono necessari nuovi studi finalizzati a trovare un regime terapeutico semplificato e di breve durata per la TBC-mdr, che offra risultati di efficacia e di safety paragonabili a quanto osservato nella TBC suscettibile ai farmaci.
NC
Bibliografia
1) https://www.pharmastar.it/news/pneumo/tbc-obiettivo-terapia-breve-durata-risultati-incoraggianti-in-pazienti-anche-sieropositivi-al-virus-hiv-29222
2) Nunn AJ, et al "A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis" N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1811867
Leggi
3) Churchyard GJ “A short regimen for rifampin-resistant tuberculosis” N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1902904.
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I risultati dello studio sono incoraggianti, anche se, nell’editoriale di accompagnamento al lavoro, sono emerse alcune riserve che suggeriscono cautela nell’implementazione immediata di quanto emerge dallo studio in questione
Razionale e disegno dello studio
La TBC multiresistente (TBC-mdr) si connota per la presenza di resistenza batterica al trattamento con isoniazide e rifampicina, due farmaci chiave nel trattamento della malattia.
La TBC-mdr colpisce ogni anno 500.000 nuovi individui nel mondo e risulta considerevolmente più difficile da trattare della TBC suscettibile ai farmaci.
Meno di un paziente su 4 inizia il trattamento, e i tassi di successo terapeutico riportati sono risultati pari al 48% nel 2012 e al 54% nel 2017.
Nonostante la gravità del problema, ancora oggi mancano dati provenienti da trial di fase 3 sulla sperimentazione di regimi di trattamento in combinazione per la TBC-mdr.
Le raccomandazioni OMS per il trattamento di questa condizione (pubblicate nel 2011) si basano su evidenze di scarsa qualità e sono descritte come “condizionali” (ovvero gli effetti desiderati derivanti dalla loro adesione probabilmente superano gli effetti indesiderabili).
Le Linee Guida OMS del 2011 raccomandano una fase di trattamento intensivo della durata di 8 mesi e una durata complessiva della terapia pari a 20 mesi.
In ragione della mancanza di un regime terapeutico standardizzato efficace soprattutto nelle aree svantaggiate del globo, i ricercatori hanno condotto studi osservazionali su coorti di pazienti in Bangladesh, al fine di valutare alcuni schemi di trattamento da adottare per la TBC-mdr in pazienti che non erano stati sottoposti a trattamento con farmaci di seconda linea.
Il sesto regime terapeutico testato, somministrato in 206 individui per 9-11 mesi, ha dato risultati incoraggianti, con una guarigione libera da ricadute osservata nell’87.9% dei casi (IC95%=82,7-91,6).
Per quanto tale regime terapeutico si fosse rivelato vantaggioso sul regime terapeutico standard raccomandato dall’OMS, di più lunga durata, è emersa la necessità di confermare quanto osservato in un trial clinico, al fine di verificare la riproducibilità e la generalizzazione dei risultati, anche perché le condizioni di co-infezione e di resistenza ai farmaci di seconda linea erano condizioni raramente rappresentate tra i partecipanti dello studio in Bangladesh.
E’ stato implementato, allora, il trial STREAM, un trial clinico di non-inferiorità di fase 3, condotto in Africa e in Asia, in pazienti adulti con TBC polmonare ed evidenza di resistenza alla rifampicina.
La randomizzazione, che ha seguito lo schema 2:1, prevedeva che i pazienti arruolati (suscettibili ai fluorochinoloni e agli aminoglicosidi) fossero randomizzati ad un regime terapeutico di breve durata (a base di moxifloxacina) oppure al regime di trattamento standard (20 mesi di terapia).
Dal processo di randomizzazione è emerso che 282 pazienti erano nel gruppo che prevedeva il regime terapeutico di breve durata, mentre 142 erano nel gruppo che prevedeva il regime terapeutico standard.
Sul totale della popolazione di pazienti nello studio, un terzo era anche sieropositiva al virus HIV.
Note sui regimi di trattamento
Il regime terapeutico di breve durata era costituito da moxifloxacina (a dosaggio elevato), clofazimina, etambutolo e pirazinamide, somministrati per un periodo di 40 settimane, supplementati da kanamicina, isoniazide e protionamide nelle prime 16 settimane.
La fase intensiva di trattamento poteva essere estesa a 20 o a 24 settimane nei partecipanti allo studio che non avevano sperimentato la sieronegativizzazione colturale dell’espettorato a 16 o a 20 settimane, rispettivamente.
La moxifloxacina è stata somministrata a dosaggi determinati in base a categorie di peso corporeo (400-mg per 50 kg).
Risultati principali
A 132 settimane, il 78,8% dei pazienti randomizzati a regime terapeutico di breve durata ha raggiunto “lo stato favorevole” (definito dalla presenza di colture negative per la presenza di M. tuberculosis) rispetto al 79,8% dei pazienti randomizzati a regime terapeutico standard.
Dopo aggiustamento dei dati per lo stato di HIV; la differenza è risultata pari ancora ad un punto percentuale (IC95%= -7,5, 9,5; p=0,02 per la non-inferiorità). La condizione di non inferiorità era definita da limite di confidenza superiore al 95% di
Quanto alla safety, non sono state osservate differenze significative tra i 2 gruppi in termini di mortalità (48,2% vs- 45,4%).
Il monitoraggio elettrocardiografico ha documentato una percentuale maggiore di individui con prolungamento dell’intervallo QT nel gruppo trattato con regime terapeutico di più breve durata (11% vs. 6,4%).
Riassumendo
Un invito alla cautela nella lettura di questi risultati è venuto dall’editoriale di accompagnamento al lavoro (3).
Pur riconoscendo allo studio il merito di aver fornito evidenze dell’efficacia di un regime di trattamento di più breve durata nel trattamento della TBC resistente alla rifampicina, gli estensori del commento hanno anche ricordato, però, che quest’ultimo comprende l’effettuazione di 4 mesi di iniezioni dolorose con un aminoglicoside che, come se non bastasse, è associato anche a rischio di ototossicità e nefrotossicità.
Gli stessi autori dello studio, peraltro, hanno ricordato che, dopo la revisione dei risultati dello studio STREAM e degli studi osservazionali, l’OMS ha pubblicato, alla fine dello scorso anno, le Linee Guida aggiornate per il trattamento della TBC-mdr che continuano ad includere il regime terapeutico di breve durata come opzione terapeutica per quei pazienti “che non sono stati precedentemente trattati per più di un mese con farmaci di seconda linea, utilizzati nel regime appena testato o nei quali è stata esclusa la resistenza ai fluorochinoloni e ai farmaci iniettivi di seconda linea.
In conclusione, per quanto i risultati del trial siano incoraggianti, sono necessari nuovi studi finalizzati a trovare un regime terapeutico semplificato e di breve durata per la TBC-mdr, che offra risultati di efficacia e di safety paragonabili a quanto osservato nella TBC suscettibile ai farmaci.
NC
Bibliografia
1) https://www.pharmastar.it/news/pneumo/tbc-obiettivo-terapia-breve-durata-risultati-incoraggianti-in-pazienti-anche-sieropositivi-al-virus-hiv-29222
2) Nunn AJ, et al "A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis" N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1811867
Leggi
3) Churchyard GJ “A short regimen for rifampin-resistant tuberculosis” N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1902904.
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