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Beta talassemia, nuove conferme a lungo termine per efficacia della terapia genica #EHA19
Lunedi 17 Giugno 2019 Redazione
Annunciati ad Amsterdam dove si è appena chiuso il congresso europeo di ematologia (EHA) i risultati aggiornati dello studio di Fase 1/2 Northstar (HGB-204), ormai concluso, e nuovi dati ottenuti dagli studi clinici di fase III Northstar-2 (HGB-207) e Northstar-3 (HGB-212) condotti con la terapia genica per la beta talassemia trasfusione dipendente. Questa terapia, appena approvata in Europa, si basa su cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della ββA-T87Q globina nel trattamento di pazienti affetti da β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT).
“I risultati avanzati degli studi clinici condotti con la nostra terapia genica per il trattamento della TDT mostrano che pazienti con diversi genotipi raggiungono e mantengono per un periodo prolungato di anni l’indipendenza dalle trasfusioni con una produzione stabile di HbAT87Q, l’emoglobina derivata dalla terapia genica” - ha affermato David Davidson, Cief Medical Officier di Bluebird bio. “Abbiamo inoltre osservato nei pazienti che ottengono l’indipendenza dalle trasfusioni un calo progressivo della concentrazione epatica di ferro e un miglioramento dei marcatori dell'eritropoiesi, a dimostrazione del potenziale trasformativo della terapia genica nel trattamento dei pazienti affetti da TDT".
La TDT è una malattia genetica grave causata da mutazioni del gene della beta-globina che induce la riduzione o assenza di una componente dell’emoglobina. Per sopravvivere, le persone affette da TDT mantengono adeguati livelli di emoglobina mediante trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita. Tali trasfusioni comportano il rischio di un progressivo danno sistemico dovuto all’inevitabile sovraccarico di ferro.
La terapia genica basata su cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della βA-T87Q globina per la β-talassemia e’ mirata verso la causa genetica all’origine della TDT attraverso l’aggiunta di copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della βAT87Q globina) nelle cellule staminali (CSE) ematopoietiche del paziente stesso. Ciò elimina la necessità di ricorrere alle CSE di un donatore, come avviene nel trapianto allogenico di CSE (TCSE allogenico). Una volta introdotto il gene della βA-T87Q globina il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbAT87Q, un’emoglobina derivata dalla terapia genica, in quantità tale da ridurre notevolmente o eliminare la necessità di trasfusioni.
Il programma di sviluppo clinico di Bluebird bio con terapia genica per la TDT comprende studi su pazienti con tutti i genotipi, inclusi i pazienti con genotipo non β0/β0 e i pazienti con genotipo β0/β0.
“I pazienti affetti da β-talassemia che presentano un genotipo β0/β0 o una mutazione IVS-I-110 solitamente manifestano livelli più bassi di emoglobina endogena”, ha affermato il dottor Andreas Kulozik dell’Ospedale Universitario di Heidelberg, Germania. “L’obiettivo del trattamento della TDT, indipendentemente dal genotipo, è rappresentato dall’indipendenza dalle trasfusioni. I primi risultati dello studio di fase III attualmente in corso in pazienti con genotipo β0/β0 o una mutazione IVS-I-110 mostrano che l’emoglobina derivata dalla terapia genica contribuisce in modo significativo a un miglioramento dei livelli di emoglobina totale”.
Northstar (HGB-204)
I risultati riportati per lo studio di fase I/II Northstar (HGB-204), ormai concluso, presentano i dati disponibili al 13 dicembre 2018; dei 18 pazienti coinvolti nello studio, 10 pazienti hanno un genotipo non β0/β0 e 8 un genotipo β0/β0. Tutti i 18 pazienti hanno completato i due anni di studio e sono stati arruolati in un follow-up a lungo termine, LTF-303.
Otto pazienti su 10 con TDT e un genotipo non-β0/β0 trattati con terapia genica hanno ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni (Transfusion Independence, TI), il che significa che non hanno ricevuto alcuna trasfusione per almeno 12 mesi e hanno mantenuto un livello di emoglobina pari a >9 g/dl.
Questi otto pazienti presentavano una media ponderata di emoglobina (Hb) pari a 10,3 g/dl (min – max: 9,3 – 13,2 g/dl) durante il periodo di TI, e hanno mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni per un massimo di 45 mesi. Il periodo di follow-up dei pazienti è calcolato dall’infusione della terapia genica fino all’ultima visita dello studio.
Nei pazienti con genotipo β0/β0, tre degli otto pazienti hanno raggiunto la TI e mantenuto una media ponderata di Hb compresa tra 9,5 – 10,1 g/dl per una durata mediana di 16,4 mesi (min – max: 16,1 – 20,8 mesi).
In 11 pazienti divenuti trasfusione-indipendenti nell’ambito dello studio Northstar è stata condotta una analisi esplorativa per valutare la concentrazione epatica di ferro. L’aumento dei livelli di ferro e’ conseguenza delle frequenti trasfusioni. Alti livelli di ferro possono causare danni d’organo, che rappresentano un rischio per molti pazienti affetti da TDT, i quali devono gestirli attraverso farmaci chelanti.
La concentrazione epatica di ferro e’ stata misurata al basale e, a seguire, ogni 12 mesi dopo il trattamento. I pazienti hanno ripreso la terapia ferro-chelante dopo una mediana di 13 mesi post infusione della terapia genica (min – max: 2 – 16 mesi). Nel tempo, le concentrazioni di ferro hanno iniziato a diminuire negli 11 pazienti e la riduzione più evidente si è osservata in pazienti per i quali si disponeva di 48 mesi (n=4) di osservazione. In questi quattro pazienti è stata riportata una riduzione percentuale mediana di 56 percento (min – max: 38 – 83 percento).
NORTHSTAR-2 (HGB-207) Efficacia
Dal 13 dicembre 2018, sono stati trattati 20 pazienti con genotipo non β0/β0 nello studio di fase III Northstar-2. L’età dei pazienti era compresa tra 8 e 34 anni, di cui cinque pazienti pediatrici (<12 anni) e 15 pazienti adolescenti/adulti (≥12 anni).
Quattro pazienti valutabili su cinque hanno raggiunto la TI e mantenuto una media ponderata di Hb di 12,4 g/dl (min – max: 11,5 – 12,6 g/dl). Al cut-off dei dati, la durata mediana della TI di questi quattro pazienti era di 13,6 mesi (min – max: 12 – 18,2 mesi).
Tredici dei 14 pazienti con almeno tre mesi di follow-up avevano ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni da almeno tre mesi. Al momento dell’ultima visita dello studio, i livelli totali di emoglobina in questi pazienti erano compresi tra 8,8 – 13,3 g/dl. Nei pazienti che avevano interrotto le trasfusioni, i livelli di HbAT87Q erano rimasti stabili nel tempo; l’HbAT87Q mediana a 6 mesi dall’infusione (n=10) era di 9,5 g/dl e l’HbAT87Q mediana a 12 mesi (n=7) era di 9,3 g/dl.
E’ stata condotta un’analisi esplorativa sul midollo osseo di sette pazienti con follow-up di 12 mesi dopo il trattamento. I campioni sono stati valutati per composizione cellulare e rapporto mieloide/eritroide. Un basso rapporto mieloide/eritroide rappresenta una delle caratteristiche principali della diseritropoiesi, ovvero della produzione anomala di globuli rossi nel midollo osseo, tipica nei pazienti con TDT. In questi sette pazienti, che avevano tutti interrotto le trasfusioni croniche, si è osservato un aumento del rapporto mieloide/eritroide, suggestivo di un miglioramento nella produzione di globuli rossi.
NORTHSTAR-3 (HGB-212) Efficacia
Al 12 aprile 2019, 11 pazienti affetti da TDT e con genotipo β0/β0 o una mutazione IVS-I-110 sono stati trattati nello studio di fase III Northstar-3.
L’unico paziente valutabile per la TI ha raggiunto e mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni riportando un valore di emoglobina totale di 13,6 g/dl a 16 mesi di follow-up.
Al momento dell’ultima visita dello studio (5 – 16 mesi post-trattamento), cinque pazienti avevano interrotto le trasfusioni da almeno tre mesi e presentavano livelli di emoglobina compresi tra 10,2 – 13,6 g/dl.
Di questi pazienti, tutti quelli che hanno raggiunto sei mesi di follow-up (n=4) presentavano livelli di HbAT87Q di almeno 8 g/dl.
Sicurezza della terapia genica basata su cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della βA-T87Q globina per la TDT
Gli eventi avversi (EA) non severi osservati durante gli studi clinici che erano riconducibili alla terapia genica sono stati: vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non cardiaco. Un solo evento avverso severo (SAE), di trombocitopenia, è stato considerato possibilmente correlato alla terapia.
Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici erano coerenti con gli effetti collaterali noti del prelievo di CSE e del condizionamento mieloablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi severi di malattia veno-occlusiva.
Al momento delle date di cut-off dei dati di cui sopra degli studi Northstar, Northstar-2 e Northstar-3, è stato trattato un totale di 49 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti affetti da TDT e con genotipo non β0/β0 o β0/β0, inclusi i pazienti con mutazioni IVS-I-110.
La TDT è una malattia genetica grave causata da mutazioni del gene della beta-globina che induce la riduzione o assenza di una componente dell’emoglobina. Per sopravvivere, le persone affette da TDT mantengono adeguati livelli di emoglobina mediante trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita. Tali trasfusioni comportano il rischio di un progressivo danno sistemico dovuto all’inevitabile sovraccarico di ferro.
La terapia genica basata su cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della βA-T87Q globina per la β-talassemia e’ mirata verso la causa genetica all’origine della TDT attraverso l’aggiunta di copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della βAT87Q globina) nelle cellule staminali (CSE) ematopoietiche del paziente stesso. Ciò elimina la necessità di ricorrere alle CSE di un donatore, come avviene nel trapianto allogenico di CSE (TCSE allogenico). Una volta introdotto il gene della βA-T87Q globina il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbAT87Q, un’emoglobina derivata dalla terapia genica, in quantità tale da ridurre notevolmente o eliminare la necessità di trasfusioni.
Il programma di sviluppo clinico di Bluebird bio con terapia genica per la TDT comprende studi su pazienti con tutti i genotipi, inclusi i pazienti con genotipo non β0/β0 e i pazienti con genotipo β0/β0.
“I pazienti affetti da β-talassemia che presentano un genotipo β0/β0 o una mutazione IVS-I-110 solitamente manifestano livelli più bassi di emoglobina endogena”, ha affermato il dottor Andreas Kulozik dell’Ospedale Universitario di Heidelberg, Germania. “L’obiettivo del trattamento della TDT, indipendentemente dal genotipo, è rappresentato dall’indipendenza dalle trasfusioni. I primi risultati dello studio di fase III attualmente in corso in pazienti con genotipo β0/β0 o una mutazione IVS-I-110 mostrano che l’emoglobina derivata dalla terapia genica contribuisce in modo significativo a un miglioramento dei livelli di emoglobina totale”.
Northstar (HGB-204)
I risultati riportati per lo studio di fase I/II Northstar (HGB-204), ormai concluso, presentano i dati disponibili al 13 dicembre 2018; dei 18 pazienti coinvolti nello studio, 10 pazienti hanno un genotipo non β0/β0 e 8 un genotipo β0/β0. Tutti i 18 pazienti hanno completato i due anni di studio e sono stati arruolati in un follow-up a lungo termine, LTF-303.
Otto pazienti su 10 con TDT e un genotipo non-β0/β0 trattati con terapia genica hanno ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni (Transfusion Independence, TI), il che significa che non hanno ricevuto alcuna trasfusione per almeno 12 mesi e hanno mantenuto un livello di emoglobina pari a >9 g/dl.
Questi otto pazienti presentavano una media ponderata di emoglobina (Hb) pari a 10,3 g/dl (min – max: 9,3 – 13,2 g/dl) durante il periodo di TI, e hanno mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni per un massimo di 45 mesi. Il periodo di follow-up dei pazienti è calcolato dall’infusione della terapia genica fino all’ultima visita dello studio.
Nei pazienti con genotipo β0/β0, tre degli otto pazienti hanno raggiunto la TI e mantenuto una media ponderata di Hb compresa tra 9,5 – 10,1 g/dl per una durata mediana di 16,4 mesi (min – max: 16,1 – 20,8 mesi).
In 11 pazienti divenuti trasfusione-indipendenti nell’ambito dello studio Northstar è stata condotta una analisi esplorativa per valutare la concentrazione epatica di ferro. L’aumento dei livelli di ferro e’ conseguenza delle frequenti trasfusioni. Alti livelli di ferro possono causare danni d’organo, che rappresentano un rischio per molti pazienti affetti da TDT, i quali devono gestirli attraverso farmaci chelanti.
La concentrazione epatica di ferro e’ stata misurata al basale e, a seguire, ogni 12 mesi dopo il trattamento. I pazienti hanno ripreso la terapia ferro-chelante dopo una mediana di 13 mesi post infusione della terapia genica (min – max: 2 – 16 mesi). Nel tempo, le concentrazioni di ferro hanno iniziato a diminuire negli 11 pazienti e la riduzione più evidente si è osservata in pazienti per i quali si disponeva di 48 mesi (n=4) di osservazione. In questi quattro pazienti è stata riportata una riduzione percentuale mediana di 56 percento (min – max: 38 – 83 percento).
NORTHSTAR-2 (HGB-207) Efficacia
Dal 13 dicembre 2018, sono stati trattati 20 pazienti con genotipo non β0/β0 nello studio di fase III Northstar-2. L’età dei pazienti era compresa tra 8 e 34 anni, di cui cinque pazienti pediatrici (<12 anni) e 15 pazienti adolescenti/adulti (≥12 anni).
Quattro pazienti valutabili su cinque hanno raggiunto la TI e mantenuto una media ponderata di Hb di 12,4 g/dl (min – max: 11,5 – 12,6 g/dl). Al cut-off dei dati, la durata mediana della TI di questi quattro pazienti era di 13,6 mesi (min – max: 12 – 18,2 mesi).
Tredici dei 14 pazienti con almeno tre mesi di follow-up avevano ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni da almeno tre mesi. Al momento dell’ultima visita dello studio, i livelli totali di emoglobina in questi pazienti erano compresi tra 8,8 – 13,3 g/dl. Nei pazienti che avevano interrotto le trasfusioni, i livelli di HbAT87Q erano rimasti stabili nel tempo; l’HbAT87Q mediana a 6 mesi dall’infusione (n=10) era di 9,5 g/dl e l’HbAT87Q mediana a 12 mesi (n=7) era di 9,3 g/dl.
E’ stata condotta un’analisi esplorativa sul midollo osseo di sette pazienti con follow-up di 12 mesi dopo il trattamento. I campioni sono stati valutati per composizione cellulare e rapporto mieloide/eritroide. Un basso rapporto mieloide/eritroide rappresenta una delle caratteristiche principali della diseritropoiesi, ovvero della produzione anomala di globuli rossi nel midollo osseo, tipica nei pazienti con TDT. In questi sette pazienti, che avevano tutti interrotto le trasfusioni croniche, si è osservato un aumento del rapporto mieloide/eritroide, suggestivo di un miglioramento nella produzione di globuli rossi.
NORTHSTAR-3 (HGB-212) Efficacia
Al 12 aprile 2019, 11 pazienti affetti da TDT e con genotipo β0/β0 o una mutazione IVS-I-110 sono stati trattati nello studio di fase III Northstar-3.
L’unico paziente valutabile per la TI ha raggiunto e mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni riportando un valore di emoglobina totale di 13,6 g/dl a 16 mesi di follow-up.
Al momento dell’ultima visita dello studio (5 – 16 mesi post-trattamento), cinque pazienti avevano interrotto le trasfusioni da almeno tre mesi e presentavano livelli di emoglobina compresi tra 10,2 – 13,6 g/dl.
Di questi pazienti, tutti quelli che hanno raggiunto sei mesi di follow-up (n=4) presentavano livelli di HbAT87Q di almeno 8 g/dl.
Sicurezza della terapia genica basata su cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della βA-T87Q globina per la TDT
Gli eventi avversi (EA) non severi osservati durante gli studi clinici che erano riconducibili alla terapia genica sono stati: vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non cardiaco. Un solo evento avverso severo (SAE), di trombocitopenia, è stato considerato possibilmente correlato alla terapia.
Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici erano coerenti con gli effetti collaterali noti del prelievo di CSE e del condizionamento mieloablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi severi di malattia veno-occlusiva.
Al momento delle date di cut-off dei dati di cui sopra degli studi Northstar, Northstar-2 e Northstar-3, è stato trattato un totale di 49 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti affetti da TDT e con genotipo non β0/β0 o β0/β0, inclusi i pazienti con mutazioni IVS-I-110.