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Leucemia mieloide acuta, promettenti cellule CAR-T con doppio CAR anti-CD33-CLL1. #EHA2020
Lunedi 20 Luglio 2020 Alessandra Terzaghi
In uno studio cinese di fase 1 presentato di recente al congresso virtuale della European Hematology Association, sei pazienti su otto con leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria e uno con leucemia mieloide cronica in fase accelerata, non hanno mostrato segni di malattia residua 4 settimane dopo essere stati sottoposti a una terapia con cellule CAR-T dirette contro non uno solo (come le CAR-T attualmente approvate), bensì due bersagli: CD33 e CLL1.
Dopo l’infusione di queste CAR-T bivalenti, perché dotate di due CAR (Chimeric Antogen Receptor), i recettori chimerici che permettono di riconoscere e agganciare’ le cellule tumorali esprimenti i relativi antigeni bersaglio, sei pazienti hanno potuto sottoporsi al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, mentre un settimo paziente si è ritirato dallo studio per motivi personali.
Possibile terapia ponte verso il trapianto
Resta ancora molto lavoro da fare, ma i primi risultati suggeriscono che «le CAR-T anti-CLL1-CD33 potrebbero essere sviluppate come terapia ponte per il trapianto, in aggiunta alla chemioterapia o come terapia autonoma per i pazienti con leucemia mieloide acuta e altre neoplasie mieloidi» ha affermato l’autrice principale dello studio Fang Liu, del dipartimento di ematologia dell'Ospedale Generale Militare di Chengdu, nella provincia del Sichuan, in Cina. Quest’'approccio, ha detto la ricercatrice, potrebbe anche consentire un condizionamento di ridotta intensità o un condizionamento non mieloablativo per il trapianto.
Per la prima volta, «una terapia a base di CAR-T contenenti due CAR differenti ha indotto remissioni in pazienti con leucemia mieloide acuta» ha affermato Pieter Sonneveld, dell'Erasmus Medical Center Cancer Institute di Rotterdam, Paesi Bassi, il moderatore della sessione in cui è stato presentato lo studio.
La terapia con cellule CAR-T funziona bene e ha dimostrato di poter dare risultati straordinari nelle neoplasie delle cellule B, ma una traslazione di questi successi nella leucemia mieloide acuta non c’è ancora stata. Nel frattempo, nonostante i progressi compiuti nel trattamento di questo tumore, circa un terzo dei pazienti recidiva ancora, «e la prognosi della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria è infausta» ha ricordato la Liu.
Cellule CAR-T con un doppio bersaglio
Le CAR-T attualmente approvate dalle agenzie regolatorie, e disponibili da poco meno di un anno anche in Italia, contengono un solo CAR, diretto contro un singolo bersaglio, ma la leucemia mieloide acuta è caratterizzata da un’eterogeneità cellulare che permette di compensare l'uccisione di alcune delle sue cellule prodotta dalle terapie mirate contro un singolo bersaglio, e che comporta inevitabilmente una ricaduta della malattia.
Questo problema ha suggerito di sviluppare CAR-T in grado di colpire più antigeni contemporaneamente. Il CLL1, ha spiegato la Liu, è un bersaglio ideale, perché è altamente espresso nelle cellule della leucemia mieloide acuta, ma assente nelle normali cellule staminali ematopoietiche. Il CD33, nel contempo, è espresso dal grosso delle cellule della leucemia mieloide acuta nella maggior parte dei pazienti.
Un altro aspetto innovativo delle CAR-T utilizzate in questo studio è che in otto casi sono sono state prodotte da cellule autologhe dei pazienti (come le CAR-T ‘industriali’ già approvate), ma nel nono caso a partire da cellule di un donatore famigliare HLA-compatibile.
Lo studio
I partecipanti sono stati sottoposti alla chemioterapia linfodepletiva con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2, quindi sottoposti all’infusione mediante un'escalation della dose fino a circa 1-3 cellule CAR-T x 106/kg somministrate come dose singola o suddivisa.
L'età mediana dei partecipanti era di 32 anni. La mediana del conteggio dei blasti nel midollo osseo prima del trattamento era del 47%.
Sette pazienti avevano una leucemia mieloide acuta de novo, una bambina di 6 anni aveva una leucemia mielomonocitica giovanile trasformatasi in leucemia mielomonocitica giovanile e l’ultimo paziente aveva una leucemia mieloide cronica in fase accelerata.
Sette pazienti su 9 MRD-negativi
Quando i pazienti sono stati valutati, entro 4 settimane dal trattamento, sette su nove, tutti con malattia recidivante o refrattaria dopo più trattamenti convenzionali, avevano una malattia minima residua (MRD) negativa alla citometria a flusso. Gli altri due non hanno risposto al trattamento e uno era CD33-positivo, ma CLL1-negativo, un dato che secondo gli autori dello studio indica l'importanza del CLL1 come target nel trattamento con le CAR-T.
Dei sei pazienti che hanno potuto procedere al trapianto di cellule staminali, uno è stato sottoposto a un condizionamento mieloablativo standard, ma negli altri si è dovuto utilizzare un condizionamento di intensità ridotta. In cinque soggetti le cellule trapiantate hanno attecchito con successo con un chimerismo completo persistente, mentre uno è morto di sepsi prima dell'attecchimento.
Tossicità gestibile
La tossicità del trattamento è stata gestibile, ha riferito la Liu.
Tutti e nove i pazienti hanno sviluppato pancitopenia di grado 4; otto sono andati incontro a sindrome da rilascio di citochine (CRS), che in due casi è stata di grado 3, e quattro soggetti hanno sviluppato neurotossicità, in tre casi di grado 3.
Cinque pazienti hanno manifestato lievi aumenti degli enzimi epatici, quattro un disturbo della coagulazione, quattro hanno sviluppato diarrea, tre sepsi, due infezioni fungine e tre polmoniti. Un paziente ha avuto un'eruzione cutanea e uno ha sviluppato insufficienza renale.
Tutti gli episodi di CRS e neurotossicità si sono comunque risolti dopo il trattamento e l'intervento precoce con steroidi ha avuto un effetto positivo sulla riduzione della CRS e della neurotossicità, ha osservato l’autrice.
Liu, et al. First-In-Human CLL1-CD33 Compound Car (CCAR) T Cell Therapy In Relapsed And Refractory Acute Myeloid Leukemia. EHA 2020; abstract S149.
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