Distrofia di Duchenne: CRISPR affila le forbici

Le risposte che giungono dalla XVII Conferenza internazionale sulla distrofia muscolare di Duchenne e Becker, organizzata da Parent Project onlus a Roma dal 15 al 17 febbraio, sono almeno due. Da una parte i ricercatori stanno mettendo alla prova la maturità della tecnica dell’editing genomico rispetto a questa malattia, per essere sicuri di essere davvero pronti a sperimentarla sull’uomo. Dall’altra osservano i progressi dei trial clinici già in corso con la terapia genica classica, alla ricerca di spunti utili.

“L’editing deve imparare dalla terapia genica 1.0”, ha spiegato Ronald Cohn dell’Hospital for Sick Children di Toronto, commentando lo stato dell’arte durante la conferenza romana. Per progettare bene la prima sperimentazione con CRISPR domani, insomma, saranno utili i dati raccolti con le sperimentazioni classiche oggi.

Il gene della distrofina è troppo ingombrante per pensare di poterne portare una copia sana intera dentro al nucleo delle cellule malate, sfruttando i soliti virus come vettori. Una possibile via di uscita consiste nel fornire una versione accorciata del gene, da cui il paziente può ricavare una distrofina rimpiccolita ma ancora funzionale. In alternativa si può fare in modo che le porzioni mutate non vengano trascritte (exon skipping o salto dell’esone), senza però sacrificare i domini più importanti della distrofina.

Francesca Ceradini, direttore scientifico di Parent Project, ci ha riassunto così il quadro delle sperimentazioni pre-CRISPR avviate negli Stati Uniti e presentate alla conferenza: a oggi sono sei i pazienti trattati con buoni risultati nel trial di Pfizer, tre sono i pazienti trattati da Solid Biosciences che è partita con un dosaggio basso e prevede di alzarlo, quattro infine sono i pazienti coinvolti nella sperimentazione di Sarepta Therapeutics che è la più avanzata e sembra procedere bene.

Quest’ultima company vanta anche l’unico trattamento approvato finora, sempre negli Stati Uniti, nel campo dell’exon skipping. I problemi di questo approccio sono che può ambire ad aiutare solo una parte dei malati – quelli che presentano una particolare mutazione tra le tante possibili sul gene della distrofina – e che servono iniezioni periodiche. Per avere una strategia più risolutiva, dunque, servirà l’editing.

Cohn ha raccontato che sta perseguendo tre strade con l’aiuto di CRISPR: modificare l’espressione del gene dell’osteopontina per ridurre la severità della distrofia, agire sulle mutazioni da delezione ripristinando con un taglio mirato il quadro di lettura del gene della distrofina, eliminare le porzioni in più nelle mutazioni da duplicazione così da ottenere una distrofina sana e intera. Le premesse sono positive, ma i protocolli sono ancora in fase di ottimizzazione e sarà necessario monitorare gli effetti sul lungo periodo.

Un’altra buona notizia è che né il ricercatore canadese né gli altri gruppi in prima linea su questa frontiera hanno trovato mutazioni fuori bersaglio causate da CRISPR nei modelli animali. Fanno ben sperare anche i risultati pubblicati il 18 febbraio da Charles Gersbach, della Duke University, su “Nature Medicine”: i benefici nei topi distrofici trattati sono ancora significativi a un anno di distanza dall’intervento di editing.

Una lezione utile è arrivata anche da Giulio Cossu, che alla conferenza ha fatto il punto sulle sue ricerche alla Manchester University. L’esperto di medicina rigenerativa in passato ha ottenuto risultanti brillanti nei modelli animali ma deludenti nell’uomo, come spiega nel suo libro La trama della vita. Ora ha messo a fuoco gli errori e aggiustato il tiro, ed è pronto a tentare ancora.

Cossu segue una strada diversa da CRISPR per battere la distrofia: il trapianto di un tipo di cellule staminali dette mesoangioblasti. Ma la morale della sua favola vale anche per l’editing: mai dare per scontato che i successi preclinici saranno replicati facilmente nei pazienti.

(L'originale di questo articolo è stato pubblicato nel blog CRISPerMANIA il 21 febbraio 2019. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati.)