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Amiloidosi ereditaria da transtiretina, dati positivi per patisiran anche nell'analisi a lungo termine
Domenica 30 Giugno 2019 Arturo Zenorini
I pazienti affetti da amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (hATTR) trattati precocemente con patisiran hanno dimostrato, rispetto al basale, un miglioramento sostenuto e duraturo in termini di neuropatia e qualità della vita (QoL).
È questo il risultato principale, ottenuto con un anno aggiuntivo di trattamento, dello studio di estensione “Global OLE”, i cui risultati sono stati presentati a Genova, nel corso del meeting annuale della Peripheral Nerve Society (PNS).
Le caratteristiche della patologia
«L’hATTR è una malattia rara, progressivamente debilitante e fatale, causata da una mutazione nel gene TTR (codificante per la transtiretina) che determina la deposizione multisistemica di fibrille amiloidi nei nervi, nel cuore e nel tratto gastrointestinale, portando a conseguenti disfunzioni in questi organi» ricorda il primo autore dello studio, Michael Polydefkis, della Johns Hopkins University di Baltimora.
«La maggior parte dei pazienti sviluppa una fenotipo misto di polineuropatia e cardiomiopatia» prosegue Polydefkis. «La malattia colpisce circa 50.000 persone in tutto il mondo, con una sopravvivenza mediana di 4,7 anni dopo la diagnosi e una sopravvivenza ridotta di 3,4 anni per i pazienti che presentano cardiomiopatia».
I fattori di rischio per prognosi scarsa – ricorda -includono l'aumentare dell'età, il genotipo non V30M con malattia tardiva (> 50 anni) e la presenza di coinvolgimento cardiaco. Tra gli studi pubblicati inerenti a pazienti con amiloidosi ATTR, il tasso di mortalità aggiustato per esposizione varia da 6,8 a 29 decessi ogni 100 anni-paziente.
Il meccanismo d’azione del farmaco
Patisiran, agente terapeutico a RNA-interferente [RNAi] rilasciato da nanoparticelle lipidiche, riduce i livelli sierici di TTR inibendo la sintesi epatica delle proteine TTR mutanti e wild-type (wt) che causano la malattia, precisa Polydefkis. Più in dettaglio, l’azione di silenziamento genico di patisiran determina la riduzione della presenza in circolo di tetrameri TTR instabili i quali portano, nella malattia non trattata, alla deposizione di monomeri negli organi sopra citati.
Di conseguenza grazie a patisiran si ha una prevenzione di deposito di fibrille di beta-amiloide e la promozione della loro clearance. Si ha inoltre una stabilizzazione del miglioramento delle manifestazioni dell’amiloidosi hATTR. Patisiran è approvato negli Stati Uniti per il trattamento della polineuropatia dell'amiloidosi del gene hATTR negli adulti e nell'UE per il trattamento dell'amiloidosi dell'hATTR negli adulti con polineuropatia in stadio 1 o 2.
Il disegno dello studio Global OLE
Lo sviluppo clinico di patisiran per i pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia ha visto completati uno studio di Fase 1 su volontari sani, lo studio OLE di Fase 2 di 24 mesi su 27 soggetti (con 25 eleggibili allo studio di estensione), lo studio pivotale di Fase 3 APOLLO (di 18 mesi, su 77 pazienti trattati con placebo [50 eleggibili alla fase di estensione] e 148 trattati con patisiran [137 eleggibili alla fase di estensione]).
Tutti i pazienti eleggibili sono stati arruolati al termine dei rispettivi studi principali nello studio Global OLE, ancora in corso, con la maggior parte dei pazienti che hanno già completato 12 mesi di trattamento nei vari bracci (più esattamente, per l’APOLLO placebo: 67% in corso, 33% discontinuazione, 78% completati 12 mesi; per l’APOLLO Patisiran, rispettivamente, 87%, 13% e 92%; per l’OLE Patisiran Fase 2 100%, 0% e 100%). «L’attuale obiettivo era descrivere i dati provvisori di sicurezza ed efficacia (al 24 settembre 2018) per i pazienti dello studio Global OLE in corso» chiarisce Polydefkis.
Le caratteristiche della popolazione e della malattia al basale
«La popolazione del Global OLE Patisiran, al basale, era costituita da un ampio numero di pazienti con un vasto spettro di gravità di malattia» afferma il neurologo. «L’età mediana dei 211 pazienti arruolati era di 64 anni, il 74% era costituito da maschi, il tempo medio dalla diagnosi di amiloidosi hATTR alla prima dose di patisiran era di 2,9 anni».
Il genotipo era V30M nel 46% dei casi, nel restante 54% era non-V30M. Le regioni geografiche di provenienza dei pazienti erano il Nord America per il 19%, l’Europa Occidentale per il 52% e il resto del mondo per il 29%. Differenze marcate nel basale si sono viste nell’APOLLO Placebo rispetto all’APOLLO Patisiran e all’OLE Patisiran Fase 2 in relazione al tempo medio dalla diagnosi di amiloidosi hATTR alla prima dose di patisiran (rispettivamente 4,5 anni, 2,5 anni e 2,7 anni) e al rapporto tra genotipo V30M e non-V30M (rispettivamente, 49%/51%, 41%/59%, 72%/18%).
Le caratteristiche di malattia al basale sono stati valutate in base al PND (polyneuropathy disability) score, all’mNIS+7 (modified Neuropatyh Impairment Score), alla classificazione NYHA (New York Heart Association), alla concentrazione mediana in ng/L di NT-proBNP (pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico di tipo cerebrale) e allo spessore medio in cm della parete muscolare cardiaca. «Nel complesso» afferma Polydefkis «le caratteristiche di malattia al basale dimostrano un più elevato carico di malattia nei pazienti con trattamento di patisiran ritardato».
I risultati, in termini di efficacia
«Il trattamento con patisiran ha determinato una duratura riduzione sierica dei livelli di TTR» prosegue Polydefkis. «In particolare, nel gruppo APOLLO placebo passato al trattamento con patisiran nel Global OLE si è avuta una robusta e sostenuta riduzione dei livelli sierici medi di TTR, con una diminuzione media del 76% al mese 6». «La riduzione dei livelli sierici di TTR si è mantenuta con il trattamento con patisiran nei gruppi APOLLO e OLE Patisiran Fase 2 che hanno continuato il dosaggio nel Global OLE».
In particolare, si è registrato un duraturo miglioramento al mNIS+7 nei pazienti con più lunga esposizione a patisiran. «I gruppi APOLLO Patisiran e OLE Patisiran Fase 2 hanno dimostrato un duraturo miglioramento della neuropatia rispetto al basale dei rispettivi studi di partenza, come dimostrato dal cambiamento negativo medio del mNIS+7 rispetto al basale» specifica il neurologo.
Inoltre, aggiunge, «la rapida traiettoria della progressione di malattia tra i pazienti dell’APOLLO Placebo si è fermata una volta che è stato avviato il trattamento con patisiran nel Global OLE; comunque i pazienti non sono tornati ai valori basali dello studio di partenza». Un discorso analogo è emerso in termini di QoL: si è avuto un miglioramento duraturo al Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy questionnaire (Norfolk QOL-DN) nei pazienti con più lunga esperienza con patisiran.
Più precisamente, «si è osservato un duraturo miglioramento della QoL nel gruppo APOLLO Patisiran in confronto al basale dello studio di partenza, dopo 12 mesi aggiuntivi di trattamento con patisiran nel Global OLE» spiega Polydefkis. «I pazienti dell’APOLLO Placebo inclusi nel Global OLE hanno sperimentato un miglioramento di QoL lungo i 12 mesi di trattamento con patisiran» aggiunge. «La loro QoL non è comunque tornata ai valori basali a causa del deterioramento sperimentato mentre erano in trattamento con placebo durante l’APOLLO Placebo».
I dati di sicurezza
Tra i pazienti esposti a patisiran (n = 224), il 46% e il 16% hanno ricevuto patisiran rispettivamente per 3 o più anni e per 4 o più anni. «La maggior parte degli eventi avversi (AEs) sono stati lievi o moderati» afferma lo specialista. «I più comuni AEs correlati sono state reazioni correlate all’infusione (IRR) lievi o moderate. Le IRR si sono verificate più spesso in pazienti trattati di recente con patisiran (APOLLO placebo) e sono diminuiti nel tempo, coerentemente con lo studio APOLLO. Non si sono avute IRR gravi o interruzioni a causa di IRR».
Nessuno dei decessi è stato considerato correlato a patisiran. «Le cause erano coerenti con la storia naturale dell'amiloidosi hATTR» spiega Polydefkis «e la maggior parte dei pazienti aveva fattori di rischio noti per prognosi infausta». Il tasso di mortalità aggiustato per l'esposizione totale per i pazienti che avevano ricevuto una o più dosi di patisiran considerando i dati integrati era 4,8 per 100 pazienti-anno, basato su 30 decessi e 629 anni-paziente di esposizione cumulativa. «Questo tasso» fa notare Polydefkis «è inferiore all'intervallo previsto per i pazienti con amiloidosi ATTR (6,8-29 per 100 anni-pazienti)».
In sintesi, i punti principali emersi
Arturo Zenorini
Michael Polydefkis, et al. Long-term Safety and Efficacy of Patisiran in Patients with hATTR Amyloidosis: Global OLE Study. Presented at: Peripheral Nerve Society (PNS) Annual Meeting. June 24, 2019. Genoa (Italy)
È questo il risultato principale, ottenuto con un anno aggiuntivo di trattamento, dello studio di estensione “Global OLE”, i cui risultati sono stati presentati a Genova, nel corso del meeting annuale della Peripheral Nerve Society (PNS).
Le caratteristiche della patologia
«L’hATTR è una malattia rara, progressivamente debilitante e fatale, causata da una mutazione nel gene TTR (codificante per la transtiretina) che determina la deposizione multisistemica di fibrille amiloidi nei nervi, nel cuore e nel tratto gastrointestinale, portando a conseguenti disfunzioni in questi organi» ricorda il primo autore dello studio, Michael Polydefkis, della Johns Hopkins University di Baltimora.
«La maggior parte dei pazienti sviluppa una fenotipo misto di polineuropatia e cardiomiopatia» prosegue Polydefkis. «La malattia colpisce circa 50.000 persone in tutto il mondo, con una sopravvivenza mediana di 4,7 anni dopo la diagnosi e una sopravvivenza ridotta di 3,4 anni per i pazienti che presentano cardiomiopatia».
I fattori di rischio per prognosi scarsa – ricorda -includono l'aumentare dell'età, il genotipo non V30M con malattia tardiva (> 50 anni) e la presenza di coinvolgimento cardiaco. Tra gli studi pubblicati inerenti a pazienti con amiloidosi ATTR, il tasso di mortalità aggiustato per esposizione varia da 6,8 a 29 decessi ogni 100 anni-paziente.
Il meccanismo d’azione del farmaco
Patisiran, agente terapeutico a RNA-interferente [RNAi] rilasciato da nanoparticelle lipidiche, riduce i livelli sierici di TTR inibendo la sintesi epatica delle proteine TTR mutanti e wild-type (wt) che causano la malattia, precisa Polydefkis. Più in dettaglio, l’azione di silenziamento genico di patisiran determina la riduzione della presenza in circolo di tetrameri TTR instabili i quali portano, nella malattia non trattata, alla deposizione di monomeri negli organi sopra citati.
Di conseguenza grazie a patisiran si ha una prevenzione di deposito di fibrille di beta-amiloide e la promozione della loro clearance. Si ha inoltre una stabilizzazione del miglioramento delle manifestazioni dell’amiloidosi hATTR. Patisiran è approvato negli Stati Uniti per il trattamento della polineuropatia dell'amiloidosi del gene hATTR negli adulti e nell'UE per il trattamento dell'amiloidosi dell'hATTR negli adulti con polineuropatia in stadio 1 o 2.
Il disegno dello studio Global OLE
Lo sviluppo clinico di patisiran per i pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia ha visto completati uno studio di Fase 1 su volontari sani, lo studio OLE di Fase 2 di 24 mesi su 27 soggetti (con 25 eleggibili allo studio di estensione), lo studio pivotale di Fase 3 APOLLO (di 18 mesi, su 77 pazienti trattati con placebo [50 eleggibili alla fase di estensione] e 148 trattati con patisiran [137 eleggibili alla fase di estensione]).
Tutti i pazienti eleggibili sono stati arruolati al termine dei rispettivi studi principali nello studio Global OLE, ancora in corso, con la maggior parte dei pazienti che hanno già completato 12 mesi di trattamento nei vari bracci (più esattamente, per l’APOLLO placebo: 67% in corso, 33% discontinuazione, 78% completati 12 mesi; per l’APOLLO Patisiran, rispettivamente, 87%, 13% e 92%; per l’OLE Patisiran Fase 2 100%, 0% e 100%). «L’attuale obiettivo era descrivere i dati provvisori di sicurezza ed efficacia (al 24 settembre 2018) per i pazienti dello studio Global OLE in corso» chiarisce Polydefkis.
Le caratteristiche della popolazione e della malattia al basale
«La popolazione del Global OLE Patisiran, al basale, era costituita da un ampio numero di pazienti con un vasto spettro di gravità di malattia» afferma il neurologo. «L’età mediana dei 211 pazienti arruolati era di 64 anni, il 74% era costituito da maschi, il tempo medio dalla diagnosi di amiloidosi hATTR alla prima dose di patisiran era di 2,9 anni».
Il genotipo era V30M nel 46% dei casi, nel restante 54% era non-V30M. Le regioni geografiche di provenienza dei pazienti erano il Nord America per il 19%, l’Europa Occidentale per il 52% e il resto del mondo per il 29%. Differenze marcate nel basale si sono viste nell’APOLLO Placebo rispetto all’APOLLO Patisiran e all’OLE Patisiran Fase 2 in relazione al tempo medio dalla diagnosi di amiloidosi hATTR alla prima dose di patisiran (rispettivamente 4,5 anni, 2,5 anni e 2,7 anni) e al rapporto tra genotipo V30M e non-V30M (rispettivamente, 49%/51%, 41%/59%, 72%/18%).
Le caratteristiche di malattia al basale sono stati valutate in base al PND (polyneuropathy disability) score, all’mNIS+7 (modified Neuropatyh Impairment Score), alla classificazione NYHA (New York Heart Association), alla concentrazione mediana in ng/L di NT-proBNP (pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico di tipo cerebrale) e allo spessore medio in cm della parete muscolare cardiaca. «Nel complesso» afferma Polydefkis «le caratteristiche di malattia al basale dimostrano un più elevato carico di malattia nei pazienti con trattamento di patisiran ritardato».
I risultati, in termini di efficacia
«Il trattamento con patisiran ha determinato una duratura riduzione sierica dei livelli di TTR» prosegue Polydefkis. «In particolare, nel gruppo APOLLO placebo passato al trattamento con patisiran nel Global OLE si è avuta una robusta e sostenuta riduzione dei livelli sierici medi di TTR, con una diminuzione media del 76% al mese 6». «La riduzione dei livelli sierici di TTR si è mantenuta con il trattamento con patisiran nei gruppi APOLLO e OLE Patisiran Fase 2 che hanno continuato il dosaggio nel Global OLE».
In particolare, si è registrato un duraturo miglioramento al mNIS+7 nei pazienti con più lunga esposizione a patisiran. «I gruppi APOLLO Patisiran e OLE Patisiran Fase 2 hanno dimostrato un duraturo miglioramento della neuropatia rispetto al basale dei rispettivi studi di partenza, come dimostrato dal cambiamento negativo medio del mNIS+7 rispetto al basale» specifica il neurologo.
Inoltre, aggiunge, «la rapida traiettoria della progressione di malattia tra i pazienti dell’APOLLO Placebo si è fermata una volta che è stato avviato il trattamento con patisiran nel Global OLE; comunque i pazienti non sono tornati ai valori basali dello studio di partenza». Un discorso analogo è emerso in termini di QoL: si è avuto un miglioramento duraturo al Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy questionnaire (Norfolk QOL-DN) nei pazienti con più lunga esperienza con patisiran.
Più precisamente, «si è osservato un duraturo miglioramento della QoL nel gruppo APOLLO Patisiran in confronto al basale dello studio di partenza, dopo 12 mesi aggiuntivi di trattamento con patisiran nel Global OLE» spiega Polydefkis. «I pazienti dell’APOLLO Placebo inclusi nel Global OLE hanno sperimentato un miglioramento di QoL lungo i 12 mesi di trattamento con patisiran» aggiunge. «La loro QoL non è comunque tornata ai valori basali a causa del deterioramento sperimentato mentre erano in trattamento con placebo durante l’APOLLO Placebo».
I dati di sicurezza
Tra i pazienti esposti a patisiran (n = 224), il 46% e il 16% hanno ricevuto patisiran rispettivamente per 3 o più anni e per 4 o più anni. «La maggior parte degli eventi avversi (AEs) sono stati lievi o moderati» afferma lo specialista. «I più comuni AEs correlati sono state reazioni correlate all’infusione (IRR) lievi o moderate. Le IRR si sono verificate più spesso in pazienti trattati di recente con patisiran (APOLLO placebo) e sono diminuiti nel tempo, coerentemente con lo studio APOLLO. Non si sono avute IRR gravi o interruzioni a causa di IRR».
Nessuno dei decessi è stato considerato correlato a patisiran. «Le cause erano coerenti con la storia naturale dell'amiloidosi hATTR» spiega Polydefkis «e la maggior parte dei pazienti aveva fattori di rischio noti per prognosi infausta». Il tasso di mortalità aggiustato per l'esposizione totale per i pazienti che avevano ricevuto una o più dosi di patisiran considerando i dati integrati era 4,8 per 100 pazienti-anno, basato su 30 decessi e 629 anni-paziente di esposizione cumulativa. «Questo tasso» fa notare Polydefkis «è inferiore all'intervallo previsto per i pazienti con amiloidosi ATTR (6,8-29 per 100 anni-pazienti)».
In sintesi, i punti principali emersi
- I pazienti del Global OLE rappresentano quelli con il trattamento più lungo con una terapia RNAi, compresi i pazienti trattati per più di 4 anni con patisiran;
- il profilo di sicurezza è rimasto in linea con gli studi precedenti e patisiran continua a mostrare un positivo profilo beneficio/rischio;
- i pazienti trattati con patisiran nelle prime fasi di malattia hanno dimostrato un miglioramento sostenuto e duraturo rispetto al basale in relazione alla neuropatia e alla QOL tramite un ulteriore anno di trattamento nel Global OLE;
- nonostante la marcata progressione della malattia durante il trattamento con placebo nel corso dello studio APOLLO di 18 mesi, il trattamento con patisiran in pazienti precedentemente non trattati ha fermato la progressione della malattia e migliorato la neuropatia e la QOL dopo 12 mesi di trattamento con patisiran;
- il ritardo nel trattamento ha portato questi pazienti ad accumulare un carico maggiore di malattia rispetto a quei pazienti che hanno ricevuto patisiran nel corso degli studi principali.
Arturo Zenorini
Michael Polydefkis, et al. Long-term Safety and Efficacy of Patisiran in Patients with hATTR Amyloidosis: Global OLE Study. Presented at: Peripheral Nerve Society (PNS) Annual Meeting. June 24, 2019. Genoa (Italy)