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Beta talassemia e anemia falciforme, dati preliminari promettenti per CTX001, terapia basata sull'editing genomico. #EHA2020
Giovedi 23 Luglio 2020 Elisa Spelta
Il farmaco sperimentale CTX001, costituito da cellule staminali ematopoietiche autologhe modificate tramite la tecnica di editing genomico CRISPR/cas9, ha dato prove di efficacia negli studi di fase 1/2 CLIMB-111 e CLIMB-121, condotti rispettivamente in pazienti con beta talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e anemia falciforme severa.
I risultati degli studi sono stati presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA), che quest’anno si è tenuto in modalità virtuale a causa dell’emergenza Covid-19.
I dati si riferiscono ai primi due pazienti con TDT trattati nello studio CLIMB-111 e al primo paziente con anemia falciforme trattato nello studio CLIMB-121.
«Nei miei 25 anni di esperienza nel trattamento di bambini e giovani adulti con anemia falciforme e beta talassemia, ho visto come queste malattie possano influire negativamente sulla vita dei pazienti in modo significativo» ha detto Haydar F rangoul, del Sarah Cannon Research Institute e autore senior dello studio. «I risultati preliminari di questi studi sono incoraggianti e dimostrano la possibilità di una cura funzionale per i pazienti che soffrono di queste malattie».
Lo studio CLIMB-111
CLIMB-Thal-111 è uno studio di fase 1/2, in aperto, tuttora in corso, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola somministrazione di CTX001 in pazienti affetti da TDT di età compresa tra 18 e 35 anni.
Gli sperimentatori puntano ad arruolare fino a 45 pazienti e seguiranno i pazienti per circa 2 anni dopo l'infusione. A ciascun paziente verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine.
Finora sono stati trattati con CTX001 cinque pazienti e in tutti i casi l’attecchimento delle cellule è avvenuto con successo.
Inoltre, lo studio è stato ampliato in modo da consentire l'arruolamento di pazienti con genotipo β0/β0 ed è in fase di ulteriore ampliamento per consentire l'arruolamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.
All’EHA nuovi dati su due pazienti con TDT
I dati presentati al congresso EHA forniscono la prova di concetto della fattibilità clinica della terapia con CTX001 in pazienti con TDT e includono dati con un follow-up più lungo sul primo paziente trattato con questa terapia (i primi dati erano stati annunciati nel novembre 2019) e nuovi dati relativi al secondo paziente trattato.
Il primo paziente con TDT trattato con la terapia sperimentale ha un genotipo β0/IVS-I-110, associato a un fenotipo di malattia grave simile a quello associato al fenotipo β0/β0. Questo paziente aveva un fabbisogno trasfusionale di 34 unità di globuli rossi all’anno (tasso annualizzato durante i 2 anni precedenti lo studio).
Come riportato lo scorso anno, il tempo di attecchimento dopo l’infusione di CTX001 è stato di 33 giorni per i neutrofili e 37 giorni per le piastrine.
Dopo l'infusione della terapia si sono manifestati due eventi avversi gravi, nessuno dei quali, tuttavia, è stato considerato associato a CTX001: polmonite in presenza di neutropenia e malattia epatica veno-occlusiva attribuita al condizionamento con busulfano, entrambi successivamente risoltisi.
I nuovi dati presentati all’EHA mostrano che a 15 mesi dall'infusione di CTX001, il paziente era indipendente dalle trasfusioni e aveva livelli di emoglobina totale pari a 14,2 g/dl, di emoglobina fetale pari a 13,5 g/dl e una percentuale di cellule F (eritrociti che esprimono emoglobina fetale) pari al 100,0%. L'editing allelico del midollo osseo è risultato del 78,1% a 6 mesi e del 76,1% a un anno.
Il secondo paziente trattato con CTX001 ha un genotipo β0/IVS-II-745 e il suo fabbisogno trasfusionale prima dello studio era pari a 61 unità di globuli rossi all'anno.
Il tempo di attecchimento dei neutrofili è risultato di 36 giorni e quello delle piastrine di 34 giorni.
Dopo l'infusione di CTX001 si sono manifestati due eventi avversi gravi, nessuno dei quali è stato considerato associato al farmaco: una polmonite e un'infezione delle vie respiratorie superiori; entrambe successivamente risoltesi.
A 5 mesi dall'infusione di CTX001, il paziente era indipendente dalle trasfusioni e aveva livelli di emoglobina totale pari a 12,5 g/dl, di emoglobina fetale pari a 12,2 g/dl e una percentuale di cellule F pari al 99,4%.
Lo studio CLIMB-121
CLIMB-SCD-121 è uno studio di fase 1/2 in aperto, tuttora in corso, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola somministrazione di CTX001 in pazienti con anemia falciforme severa grave di età compresa tra 18 e 35 anni.
Anche in questo caso, l’obiettivo dell’arruolamento è di 45 pazienti, che saranno seguiti per circa 2 anni dopo l'infusione. A ciascuno verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine.
Finora sono stati trattati con CTX001 due pazienti e in entrambi i casi l’attecchimento ha avuto successo.
Nuovi dati sul primo paziente con anemia falciforme severa trattato con CTX001
I dati presentati all'EHA si riferiscono a un periodo di follow-up più lungo relativo al primo paziente con anemia falciforme grave trattato con CTX001. I dati precedenti erano stati presentati anche in questo caso nel novembre 2019.
Prima dello studio, questo paziente aveva presentato sette crisi vaso-occlusive (VOC) e necessitava di cinque trasfusioni di unità di globuli rossi (tasso annualizzato durante i 2 anni precedenti lo studio).
Il tempo di attecchimento dei neutrofili e delle piastrine (dato riportato lo scorso anno) è risultato pari a 30 giorni.
Dopo l'infusione di CTX001 il paziente ha sviluppato tre eventi avversi gravi, nessuno dei quali è stato considerato associato a CTX001: sepsi in presenza di neutropenia, colelitiasi e dolore addominale, tutti risoltisi successivamente.
I nuovi dati presentati all’EHA mostrano che a 9 mesi dall'infusione di CTX001, il paziente non aveva più VOC, aveva raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni e aveva livelli di emoglobina totale pari a 11,8 g/dl, di emoglobina fetale pari a 46,1% e una percentuale di cellule F pari al 99,7%. L'editing allelico del midollo osseo a 6 mesi è risultato dell'81,4%.
Dopo un’interruzione dovuta all’emergenza Covid-19, gli studi stanno proseguendo e le aziende che stanno sviluppando il farmaco (CRISPR Therapeutics e Vertex) prevedono di fornire ulteriori dati nella seconda metà del 2020.
CTX001
CTX001 è un farmaco sviluppato nell'ambito di un accordo di co-sviluppo e co-commercializzazione tra le società CRISPR Therapeutics e Vertex.
Il prodotto è una terapia sperimentale basata sull'impiego ex vivo della tecnica di editing genomico CRISPR-Cas9, attualmente in valutazione per il trattamento di pazienti affetti da (TDT) o da forme gravi di anemia falciforme.
CTX001 si basa su un processo di manipolazione genetica di cellule staminali ematopoietiche prelevate dai pazienti allo scopo di riprogrammarle per produrre alti livelli di emoglobina fetale all’interno dei globuli rossi.
L’emoglobina fetale è una forma di emoglobina naturalmente presente alla nascita, che successivamente viene sostituita dalla sua forma adulta. L'aumento dei livelli di emoglobina fetale in seguito alla somministrazione di CTX001 potrebbe diminuire il bisogno di trasfusioni per i pazienti con TDT e alleviare le crisi falcemiche dolorose e debilitanti nei pazienti con anemia falciforme.
Grazie ai risultati ottenuti finora in questi studi, CTX001 ha ricevuto sia dalla Food and Drug Administration sia dalla European Medicines Agency la designazione di farmaco orfano e dall’agenzia statunitense la Fast Track Designation, che garantisce un iter regolatorio accelerato, sia per la TDT sia per l’anemia falciforme.
La tecnologia CRISPR-Cas9
L’editing del genoma è una strategia che consente la correzione mirata di una sequenza di DNA. La tecnica si basa sull’impiego di enzimi chiamati nulceasi, che si comportano come ‘forbici molecolari’, in grado di tagliare il DNA nel punto desiderato. La tecnologia di editing genomico più nota è chiamata CRISPR-Cas9.
Questa tecnologia può produrre mutazioni puntiformi, indistinguibili da quelle naturali, che possono essere impiegate per spegnere un gene dannoso. Oppure è possibile operare correzioni più estese, servendosi di uno stampo che suggerisca le lettere giuste, per far sì che un gene difettoso possa tornare funzionante. Se necessario, è possibile anche inserire un segmento nuovo di DNA, che conferisca una nuova caratteristica utile.
S. Corbacioglu, et al. Initial safety and efficacy results with a single dose of autologous CRISPR-CAS9 modified CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells in transfusion-dependent β-thalassemia and sickle cell disease. EHA 2020; abstract S280.
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I risultati degli studi sono stati presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA), che quest’anno si è tenuto in modalità virtuale a causa dell’emergenza Covid-19.
I dati si riferiscono ai primi due pazienti con TDT trattati nello studio CLIMB-111 e al primo paziente con anemia falciforme trattato nello studio CLIMB-121.
«Nei miei 25 anni di esperienza nel trattamento di bambini e giovani adulti con anemia falciforme e beta talassemia, ho visto come queste malattie possano influire negativamente sulla vita dei pazienti in modo significativo» ha detto Haydar F rangoul, del Sarah Cannon Research Institute e autore senior dello studio. «I risultati preliminari di questi studi sono incoraggianti e dimostrano la possibilità di una cura funzionale per i pazienti che soffrono di queste malattie».
Lo studio CLIMB-111
CLIMB-Thal-111 è uno studio di fase 1/2, in aperto, tuttora in corso, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola somministrazione di CTX001 in pazienti affetti da TDT di età compresa tra 18 e 35 anni.
Gli sperimentatori puntano ad arruolare fino a 45 pazienti e seguiranno i pazienti per circa 2 anni dopo l'infusione. A ciascun paziente verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine.
Finora sono stati trattati con CTX001 cinque pazienti e in tutti i casi l’attecchimento delle cellule è avvenuto con successo.
Inoltre, lo studio è stato ampliato in modo da consentire l'arruolamento di pazienti con genotipo β0/β0 ed è in fase di ulteriore ampliamento per consentire l'arruolamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.
All’EHA nuovi dati su due pazienti con TDT
I dati presentati al congresso EHA forniscono la prova di concetto della fattibilità clinica della terapia con CTX001 in pazienti con TDT e includono dati con un follow-up più lungo sul primo paziente trattato con questa terapia (i primi dati erano stati annunciati nel novembre 2019) e nuovi dati relativi al secondo paziente trattato.
Il primo paziente con TDT trattato con la terapia sperimentale ha un genotipo β0/IVS-I-110, associato a un fenotipo di malattia grave simile a quello associato al fenotipo β0/β0. Questo paziente aveva un fabbisogno trasfusionale di 34 unità di globuli rossi all’anno (tasso annualizzato durante i 2 anni precedenti lo studio).
Come riportato lo scorso anno, il tempo di attecchimento dopo l’infusione di CTX001 è stato di 33 giorni per i neutrofili e 37 giorni per le piastrine.
Dopo l'infusione della terapia si sono manifestati due eventi avversi gravi, nessuno dei quali, tuttavia, è stato considerato associato a CTX001: polmonite in presenza di neutropenia e malattia epatica veno-occlusiva attribuita al condizionamento con busulfano, entrambi successivamente risoltisi.
I nuovi dati presentati all’EHA mostrano che a 15 mesi dall'infusione di CTX001, il paziente era indipendente dalle trasfusioni e aveva livelli di emoglobina totale pari a 14,2 g/dl, di emoglobina fetale pari a 13,5 g/dl e una percentuale di cellule F (eritrociti che esprimono emoglobina fetale) pari al 100,0%. L'editing allelico del midollo osseo è risultato del 78,1% a 6 mesi e del 76,1% a un anno.
Il secondo paziente trattato con CTX001 ha un genotipo β0/IVS-II-745 e il suo fabbisogno trasfusionale prima dello studio era pari a 61 unità di globuli rossi all'anno.
Il tempo di attecchimento dei neutrofili è risultato di 36 giorni e quello delle piastrine di 34 giorni.
Dopo l'infusione di CTX001 si sono manifestati due eventi avversi gravi, nessuno dei quali è stato considerato associato al farmaco: una polmonite e un'infezione delle vie respiratorie superiori; entrambe successivamente risoltesi.
A 5 mesi dall'infusione di CTX001, il paziente era indipendente dalle trasfusioni e aveva livelli di emoglobina totale pari a 12,5 g/dl, di emoglobina fetale pari a 12,2 g/dl e una percentuale di cellule F pari al 99,4%.
Lo studio CLIMB-121
CLIMB-SCD-121 è uno studio di fase 1/2 in aperto, tuttora in corso, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola somministrazione di CTX001 in pazienti con anemia falciforme severa grave di età compresa tra 18 e 35 anni.
Anche in questo caso, l’obiettivo dell’arruolamento è di 45 pazienti, che saranno seguiti per circa 2 anni dopo l'infusione. A ciascuno verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine.
Finora sono stati trattati con CTX001 due pazienti e in entrambi i casi l’attecchimento ha avuto successo.
Nuovi dati sul primo paziente con anemia falciforme severa trattato con CTX001
I dati presentati all'EHA si riferiscono a un periodo di follow-up più lungo relativo al primo paziente con anemia falciforme grave trattato con CTX001. I dati precedenti erano stati presentati anche in questo caso nel novembre 2019.
Prima dello studio, questo paziente aveva presentato sette crisi vaso-occlusive (VOC) e necessitava di cinque trasfusioni di unità di globuli rossi (tasso annualizzato durante i 2 anni precedenti lo studio).
Il tempo di attecchimento dei neutrofili e delle piastrine (dato riportato lo scorso anno) è risultato pari a 30 giorni.
Dopo l'infusione di CTX001 il paziente ha sviluppato tre eventi avversi gravi, nessuno dei quali è stato considerato associato a CTX001: sepsi in presenza di neutropenia, colelitiasi e dolore addominale, tutti risoltisi successivamente.
I nuovi dati presentati all’EHA mostrano che a 9 mesi dall'infusione di CTX001, il paziente non aveva più VOC, aveva raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni e aveva livelli di emoglobina totale pari a 11,8 g/dl, di emoglobina fetale pari a 46,1% e una percentuale di cellule F pari al 99,7%. L'editing allelico del midollo osseo a 6 mesi è risultato dell'81,4%.
Dopo un’interruzione dovuta all’emergenza Covid-19, gli studi stanno proseguendo e le aziende che stanno sviluppando il farmaco (CRISPR Therapeutics e Vertex) prevedono di fornire ulteriori dati nella seconda metà del 2020.
CTX001
CTX001 è un farmaco sviluppato nell'ambito di un accordo di co-sviluppo e co-commercializzazione tra le società CRISPR Therapeutics e Vertex.
Il prodotto è una terapia sperimentale basata sull'impiego ex vivo della tecnica di editing genomico CRISPR-Cas9, attualmente in valutazione per il trattamento di pazienti affetti da (TDT) o da forme gravi di anemia falciforme.
CTX001 si basa su un processo di manipolazione genetica di cellule staminali ematopoietiche prelevate dai pazienti allo scopo di riprogrammarle per produrre alti livelli di emoglobina fetale all’interno dei globuli rossi.
L’emoglobina fetale è una forma di emoglobina naturalmente presente alla nascita, che successivamente viene sostituita dalla sua forma adulta. L'aumento dei livelli di emoglobina fetale in seguito alla somministrazione di CTX001 potrebbe diminuire il bisogno di trasfusioni per i pazienti con TDT e alleviare le crisi falcemiche dolorose e debilitanti nei pazienti con anemia falciforme.
Grazie ai risultati ottenuti finora in questi studi, CTX001 ha ricevuto sia dalla Food and Drug Administration sia dalla European Medicines Agency la designazione di farmaco orfano e dall’agenzia statunitense la Fast Track Designation, che garantisce un iter regolatorio accelerato, sia per la TDT sia per l’anemia falciforme.
La tecnologia CRISPR-Cas9
L’editing del genoma è una strategia che consente la correzione mirata di una sequenza di DNA. La tecnica si basa sull’impiego di enzimi chiamati nulceasi, che si comportano come ‘forbici molecolari’, in grado di tagliare il DNA nel punto desiderato. La tecnologia di editing genomico più nota è chiamata CRISPR-Cas9.
Questa tecnologia può produrre mutazioni puntiformi, indistinguibili da quelle naturali, che possono essere impiegate per spegnere un gene dannoso. Oppure è possibile operare correzioni più estese, servendosi di uno stampo che suggerisca le lettere giuste, per far sì che un gene difettoso possa tornare funzionante. Se necessario, è possibile anche inserire un segmento nuovo di DNA, che conferisca una nuova caratteristica utile.
S. Corbacioglu, et al. Initial safety and efficacy results with a single dose of autologous CRISPR-CAS9 modified CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells in transfusion-dependent β-thalassemia and sickle cell disease. EHA 2020; abstract S280.
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